Obviamente, uma vez que a pandemia é um fato, a busca pelos tratamentos é um objetivo natural da humanidade. Desde a descoberta dos poderosos antibióticos passamos a ficar presos a uma abordagem bélica no combate a infecções. Isso pode estar dificultando uma visão mais ampla na busca de opções focadas no hospedeiro, visando melhorar suas habilidades fisiológicas para reverter danos promovidos pela infecção. Uma interessante forma de encarar a pandemia.
SOBREVIVENDO AO COVID-19 - A PERSPECTIVA DA TOLERÂNCIA À DOENÇA
(Surviving COVID-19: A disease tolerance perspective)
Em dezembro de 2019, uma epidemia de pneumonia de causa desconhecida surgiu em Wuhan, China. No início de janeiro de 2020, um vírus foi sequenciado e identificado como um novo coronavírus chamado SARS-CoV-2, o agente causador do COVID-19. Em março de 2020, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou o surto uma pandemia, com os números atuais atingindo mais de um milhão de indivíduos infectados e aproximadamente 75.000 mortes em todo o mundo. Sempre houve uma desconexão entre nossos métodos de tratamento de doenças infecciosas e nossa compreensão dos mecanismos que promovem a sobrevivência de infecções ( 1 ). Essa pandemia global enfatizou a necessidade de entender como é que sobrevivemos às infecções e por que isso pode ser diferente da maneira como pensamos frequentemente sobre o tratamento de doenças infecciosas.
Uma resposta bem-sucedida a qualquer surto de doença infecciosa requer uma abordagem multifacetada. Com o COVID-19, os governos estão aplicando quarentenas sem precedentes e medidas de distanciamento social para facilitar a contenção e reduzir a transmissão do vírus - esforços que provam ser eficazes. Cientistas dos setores público e privado estão correndo para identificar uma vacina bem-sucedida, que será essencial para a prevenção de futuras infecções e mortalidades, reduzindo assim as pressões no sistema de saúde, na economia e na sociedade. Onde esses esforços são insuficientes, estão as abordagens atuais para o desenvolvimento de tratamentos para aqueles que estão doentes e morrem devido a uma infecção por COVID-19. Os atuais tratamentos potenciais para COVID-19 em teste incluem antivirais já em uso para o HIV, medicamentos antimaláricos e outros compostos que podem impedir a replicação viral e soro do convalescente. A OMS tem um foco semelhante na identificação de terapias que destroem o vírus com o lançamento do estudo SOLIDARITY, que está simplificando o teste de várias estratégias antivirais que podem ser eficazes contra o COVID-19 (2 ) O objetivo unificador desses esforços terapêuticos é a identificação de medicamentos direcionados ao vírus para inibir a replicação viral.
Os antivirais provavelmente serão eficazes para a fração de pacientes infectados que desenvolvem casos "leves" de COVID-19, encurtando seu tempo de infecção e reduzindo a transmissão a indivíduos ingênuos. Mas para os pacientes que desenvolvem doenças graves e críticas e destinados à hospitalização e terapia intensiva, a estratégia antiviral não combina com o que é necessário nas linhas de frente, onde médicos e pacientes estão lutando pela vida. Esses pacientes progridem para estágios graves e críticos associados a pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) e insuficiência respiratória, choque séptico e disfunção de múltiplos órgãos ( 3).) - condições causadas pela resposta do hospedeiro ao vírus. Com esses pacientes, o problema em questão é manter a função fisiológica e ganhar tempo para que eles possam sair de um percurso mortal e começar outro na direção de sua recuperação. Para fazer isso, os médicos contam com cuidados de suporte, como ventiladores mecânicos, fluidos, oxigênio, pressão arterial e medicamentos anti-coagulação - e não anti-virais. A importância de identificar métodos eficazes para atingir a resposta do hospedeiro à infecção, em vez de desenvolver antivirais específicos para pacientes críticos, é enfatizada por dados clínicos envolvendo pacientes com influenza. Aproximadamente 25% dos pacientes críticos que recebem terapia antiviral ideal ainda morrem ( 4). Isso implica que a resposta do hospedeiro ao vírus é um fator importante na determinação do resultado de uma influenza e provavelmente nas infecções por COVID-19. Assim, enquanto hospitais e governos correm para encontrar quantidades suficientes de equipamentos de assistência médica, pois seus sistemas de saúde estão ameaçados por excederem sua capacidade, os cientistas estão focados no desenvolvimento de antivirais e não em medicamentos que promovam a função fisiológica durante a infecção. Além de desenvolver antivirais, precisamos de terapêuticas que desempenhem as funções de cuidados de suporte, para que os médicos estejam melhor equipados com um arsenal de terapias que possam atingir qualquer aspecto da fisiologia do paciente para sustentar sua função. Tais terapias não funcionarão apenas para promover a sobrevivência, (5 )
Não há motivos científicos ou de saúde pública para explicar por que não desenvolvemos essa terapêutica. Foi descrito há mais de uma década que a resposta de defesa à infecção depende de mecanismos essenciais para a sobrevivência que limitam os danos ao hospedeiro e promovam a função fisiológica, em vez de atingir o patógeno ( 6 , 7 ). Esses mecanismos são chamados de mecanismos de “tolerância a doenças” codificados pelo “sistema de defesa cooperativo” do hospedeiro e são essenciais para a sobrevivência após infecções e operam para atingir o mesmo objetivo dos cuidados de suporte. O sistema de defesa cooperativo também codifica mecanismos de "anti-virulência" que neutralizam patógenos e hospedam sinais patogênicos derivados que causam danos (8). Existem considerações para estratégias baseadas em anti-virulência para tratamentos com COVID-19, incluindo componentes bloqueadores do sistema imunológico inato, como IL-6 e ativação do inflamassoma (complexo protéico oligomérico implicado no sistema imunitário inato). Existem duas preocupações em potencial para essas abordagens específicas. Primeiro, é que eles podem aumentar a suscetibilidade do paciente ao vírus ou infecções bacterianas secundárias porque bloqueiam as respostas imunes. Segundo, há um aspecto temporal importante na infecção que precisa ser considerado. Quando um paciente com infecção viral respiratória grave se apresenta para tratamento e é hipóxico (redução do oxigênio), as respostas patogênicas iniciais do hospedeiro que levam ao sofrimento respiratório (SDRA) já ocorreram. Portanto, é questionável se o foco nos eventos iniciais que levam a danos nos tecidos faz sentido, e talvez a abordagem mais lógica seja focar nos componentes de tolerância à doença da resposta de defesa do hospedeiro que sustentarão a função fisiológica na presença desse dano e que iniciam uma resposta de recuperação. Do ponto de vista da saúde pública, faz sentido desenvolver estratégias direcionadas ao hospedeiro para promover a manutenção da função fisiológica. Nas situações de um surto, não conhecemos necessariamente o patógeno de antemão e, portanto, provavelmente não estaremos armados com vacinas e antimicrobianos eficazes. No entanto, sabemos como o corpo funciona e, apesar da causa principal da doença, há um número finito de maneiras pelas quais um paciente pode desenvolver patologia e morrer (8). Portanto, podemos desenvolver medicamentos de tolerância a doenças que aliviam essas patologias e / ou que promovam a função fisiológica diante dessas patologias e que podemos requisitar em uma próxima pandemia, para reduzir a mortalidade dos pacientes, enquanto aguardamos vacinas eficazes e estratégias baseadas em antibióticos.
A explicação simples para essa desconexão é que a perspectiva de combate às doenças infecciosas compartilhada pelos cientistas é incompleta. Os campos da imunologia e microbiologia focaram-se na compreensão de estratégias para matar a infecção, o que nos proporcionou algumas das inovações mais importantes para a saúde global - vacinas e antimicrobianos. Mas, embora essa perspectiva seja valiosa, não é suficiente. Em vez de perguntar "como combatemos infecções?" podemos começar a perguntar "como podemos sobreviver a infecções?”. Para entender a resposta a essa pergunta, precisamos abordar as doenças infecciosas nos níveis molecular, celular, orgânico, fisiológico e organizacional. Temos uma compreensão dos mecanismos de patogênese da doença para patologias relacionadas ao COVID-19 e agora precisamos entender os mecanismos que restauram a função normal do corpo e como podemos medicar essas vias para o tratamento da COVID-19. Por exemplo, entender como a função pulmonar é normalmente restaurada quando perturbada pode nos informar sobre como ela pode ser mantida diante da infecção. As complicações associadas à SDRA incluem hipóxia devido a danos nas barreiras capilares epiteliais e endoteliais alveolares, levando ao acúmulo de líquidos, colapso alveolar e troca gasosa reduzida. A reabsorção de fluidos e a produção de surfactante envolvem processos metabólicos realizados pelas células epiteliais alveolares. Podemos manipular o metabolismo dessas células para sustentar a produção e secreção de surfactantes e a reabsorção de líquidos dos alvéolos para promover trocas gasosas e prevenir patologias extra-pulmonares causadas por insuficiência respiratória? As barreiras epiteliais alveolares e endoteliais capilares são interrompidas por sinais inflamatórios das células imunes. Podemos manipular a fisiologia das células epiteliais e endoteliais para que elas sejam resistentes aos sinais patogênicos e, portanto, mantenham a barreira que impede a acumulação de fluidos e a troca de gases inadequada? Existem informações a serem coletadas dos tratamentos de outras doenças pulmonares? Existem informações que podem advir do progresso no reparo de lesões, função vascular, e doença metabólica? As respostas para os mecanismos de tolerância à doença estão nos portadores assintomáticos do COVID-19 e nos levemente sintomáticos? O recrutamento de especialistas de diversas áreas que cobrem todos os aspectos da fisiologia do hospedeiro e patógenos nos tornará mais bem equipados para lidar com a natureza complexa da sobrevivência do hospedeiro frente a infecções. Talvez, ultrapassando nosso foco no vírus, possamos aprender como sobreviver a ele.
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Publicado em 17/04/2020
Publicado em 17/04/2020
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