Este é mais um artigo que mostra um estudo sobre a relação entre a insulina elevada e o papel dos receptores de insulina na tumorigênese do câncer de mama. Evidente que sempre que falamos em insulina elevada somos lembrados que o maior promotor desse fenômeno é o consumo de carboidratos. Artigos anteriores já haviam listado o câncer de mama como doença relacionada a esse tópico AQUI e AQUI. Nesse a seguir, particularmente, é explorado de forma especifica tópicos biológicos que esclarecem essa relação.
INSULINA ELEVADA E CÂNCER DE MAMA
Níveis elevados de insulina circulante demonstraram ser um
importante marcador e / ou mediador de maior risco de câncer de mama em
pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) (Peairs et al., 2011). Evidências
emergentes de estudos de seguimento e meta-análise indicam que a
hiperinsulinemia está associada a um pior prognóstico em mulheres com câncer de
mama, mesmo na ausência de diabetes (Belwin et al., 2002). A ação da insulina é
normalmente processada através do receptor de insulina (IR), mas em concentrações
suprafisiológicas, a insulina também pode ativar o receptor do fator de
crescimento semelhante à insulina (IGF1R). Dado o fato de que ambos os
receptores pertencerem à mesma subfamília do receptor de tirosina quinase, o receptor
de insulina partilha uma grande homologia estrutural com o receptor de IGF1
especialmente no domínio tirosina quinase. Além disso, ambos os receptores
ativam vias de sinalização semelhantes, as vias PI3K / Akt e MAPK (Avruch 1998, Gallagher &
LeRoith 2010), que regulam processos como proliferação celular,
divisão celular, migração e apoptose (de la Monte & Wands 2005 ). Tanto o
IGF1 como os receptores de insulina são frequentemente sobre-expressos no câncer
da mama. De modo importante, verificou-se que altos níveis de expressão do receptor
de insulina (INSR) estavam associados com uma diminuição da sobrevida dos livres
de doença em pacientes com câncer da mama nódulo-negativos (Belfiore et al.,
1996, Mathieu et al., 1997). Além disso, os resultados indicaram que a
proporção de subtipos de receptor de insulina (IR-A mais mitogênico do que
IR-B) pode estar associada a um pior prognóstico; de fato, os subtipos são
mensuráveis apenas por níveis de RNA mensageiro (Belfiore et al., 2009,
Rowzee et al., 2009, Huang et al., 2011). Os investigadores também propuseram
que os receptores híbridos (tanto para IGF-1 como insulina) podem ser
importantes no crescimento do câncer; contudo, os seus níveis são geralmente
muito mais baixos do que os dos receptores holo-IGF1 e de insulina e respondem
principalmente ao IGF1 (Gallagher & LeRoith 2010). Assim, seu significado é
ainda indefinido.
Ao longo das últimas duas décadas, a maior parte dos
esforços foi investida no desenvolvimento de estratégias com foco no receptor
de IGF1 na terapia do câncer, poupando o receptor de insulina, devido à
preocupação com anormalidades metabólicas secundárias à inibição desses receptores
(Judson et al., 1985, Burtrum et al). No entanto, os resultados dos ensaios
clínicos de fase 2 e 3 indicam que a inibição dos receptores de IGF1R com anticorpos
específicos pode resultar em efeitos secundários inaceitáveis e eficácia
limitada (Yang & Yee 2012, Guha 2013). Uma razão possível para a eficácia
limitada é que o receptor de insulina pode fornecer sinais mitogênicos (divisão celular) independentemente ou como
compensação à inibição dos receptores de IGF1. Verificou-se que a interferência entre os
receptores de tirosina quinase confere resistência terapêutica ao alvo
específico de apenas um único receptor (Engelman et al., 2007). De forma
semelhante, o aumento da sinalização do receptor de insulina foi exibido após a regulação negativa
do receptor de IGF1 em várias linhas de células de câncer da mama (Zhang et al., 2007).
Além disso, o IGF2 pode conduzir a sinalização de reeptor de insulina quando o receptor de IGF1 é seletivamente almejado, o que pode apresentar outra desvantagem para a direção
específica anti-receptor IGF1 (Buck et al., 2010). Assim, determinar o papel do receptor de insulina na
progressão do câncer da mama tornou-se altamente relevante no campo da
oncologia.
Demonstrou-se recentemente que a inibição dupla dos receptores de insulina e IGF1 poderia reduzir a taxa de crescimento do tumor mamário (Rostoker et al.,
2013). No presente estudo, utilizamos uma tecnologia que envolve o RNA (short hairpin RNA (shRNA)) para
distinguir entre os papéis do receptor de insulina e do receptor de IGF1 no crescimento do tumor mamário. É demonstrado a eficácia terapêutica em direcionar especificamente ao receptor de insulina como manejo específico do tumor. Além disso, nossos resultados atuais com ratos fêmeas hiper-insulinêmicos MKR indicam que, mesmo em níveis elevados, os sinais
mitogênicos de insulina são mediados principalmente pelo receptor de insulina e não pelo de IGF1. A
análise por microarrays identificou genes alvo e alterações na via associada ao
câncer após a ativação do receptor de insulina. Estes resultados lançam luz sobre o efeito do receptor na progressão do câncer. Finalmente, demonstramos pela primeira vez, ao nosso
conhecimento, uma ligação entre a expressão de receptor de insulina e CD24 (considerado biomarcador de superficie celular para câncer de mama LINK) que suporta o papel do
receptor na tumorigênese mamária.
CÉLULAS DE CÂNCER DE MAMA TEM
SEIS X MAIS RECEPTORES DE INSULINA
DO QUE A CÉLULA SAUDÁVEL
 |
| Um estudo anterior já havia sido verificado que o número de receptores de insulina na célula de câncer de mama está bastante aumentado (6 x, de acordo com esse gráfico) estudo nesse LINK |
Discussão:
(Parágrafo final)
...
(Parágrafo final)
...
Tomados em conjunto, os resultados deste estudo indicam um
papel significativo para a o Receptor de Insulina na progressão de tumores mamários, não só através
da mediação do efeito mitogênico da insulina, mas também por uma crosstalk (conversa cruzada) com
IGF1. Sugerimos que tanto o IR como o IGF1R devem ser alvos para alcançar o
desejado efeito inibitório sobre o crescimento tumoral; Contudo, tal estratégia
deve ser realizada em paralelo com a monitorização constante dos níveis de
glicose no sangue. Além disso, demonstramos neste estudo, pela primeira vez, ao
nosso conhecimento, que a expressão de CD24 está ligada à IR na mediação do
crescimento do tumor mamário. Isto pode revelar um novo mecanismo para os
efeitos mitogênicos do Receptor de Insulina; no entanto, estudos adicionais são necessários para
explorar a relação entre os dois. Estes resultados indicam um papel importante
do IR na progressão do câncer e pode levar a novas terapias direcionadas em
mulheres com câncer de mama e outros tipo de câncer que têm sido, de forma similar, demonstrados estarem associados com a hiperinsulinemia na obesidade, pré-diabetes e diabetes.
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