Alzheimer: como a dieta low carb pode ser o caminho da prevenção! (Parte II)

ALZHEIMER - A DIABETES TIPO III

Nessa segunda parte, o artigo trata especificamente de algumas questões sobre como a insulina e a glicose tem papel primordial na estruturação das características primárias da evolução da Doença de Alzheimer

O papel da insulina na patologia

Há muito tempo se acreditou que a captação de glicose no cérebro era totalmente independente da insulina, uma vez que os transportadores comuns de glicose cerebral - GLUT1 e GLUT3 - não são sensíveis à insulina. No entanto, reconhece-se agora que existem receptores de insulina e transportadores de glicose sensíveis à insulina (GLUT4) na barreira hemato-encefálica (BHE) e em determinadas células do cérebro. Eles são particularmente abundantes nas regiões envolvidas na memória e aprendizado.^39,40

A entrada de insulina no cérebro é um mecanismo saturável; chega a um ponto em que o aumento dos níveis de insulina periférica já não eleva os níveis no sistema nervoso central (SNC). A entrada de glicose para o cérebro também pode ser percebida como saturável. Os transportadores GLUT1 no BHE estão saturados por concentrações fisiológicas normais da glucose.⁴¹ Portanto, aumentar a captação de glicose pelo cérebro exigiria uma regulação aumentada dos receptores de insulina ou dos transportadores GLUT4. Mas quando os receptores estão comprometidos, isso pode equivaler a uma hipoglicemia funcional no cérebro, o que explicaria a taxa de diminuição do metabolismo da glicose cerebral o que é uma das características definidoras da DA. Por outro lado, se uma quantidade fisiologicamente normal da glicose está entrando no fluido intersticial do cérebro, mas havendo uma falta de insulina, isto pode resultar no aumento da glicação observada em cérebros com DA. A presença de glicose, com uma incapacidade de sua metabolização pode ser o  responsável ​​por ambos: uma redução do CMRglu e aumento da formação de AGEs.

Uma característica notável da doença de Alzheimer é a combinação intrigante de hiperinsulinismo (demasiado) na periferia e hipoinsulinismo (insuficiente) no SNC. Os doentes com DA apresentam maior concentração de insulina no plasma, mas menores no liquido cérebro espinhal do que controles saudáveis.⁴⁰  Claramente, então, a menor concentração de insulina no cérebro não é um resultado da redução dos níveis circulantes no sangue. De alguma maneira - em parte devido aos efeitos de ßA, ou mais provavelmente como consequência de um consumo excessivo a longo prazo de carboidratos refinados - o cérebro torna-se resistente à insulina.

A insulina desempenha um papel definitivo na função cognitiva. No entanto, como acontece com a maioria dos mecanismos biológicos, o contexto deve ser levado em conta: a administração aguda de insulina melhora o desempenho em testes de memória e cognição, mas os níveis cronicamente elevados de insulina têm um efeito oposto.^4,42,43  Isto é semelhante o patologia da diabetes tipo 2, em que as doses normais, agudas de insulina ajudam a regular a absorção de glucose, mas os níveis cronicamente elevados levam a resistência à insulina, hiperglicemia, a inflamação subjacente e dano vascular. Níveis cronicamente elevados de insulina na periferia, ao que parece, deprimem a sensibilidade à insulina na BHE e, por conseguinte, a utilização de glucose no cérebro. Na ausência de uma fonte alternativa de combustível, as células cerebrais morrem de fome. O combustível metabólico está no interior do corpo, mas as células do cérebro não são capazes de obter energia a partir dele. Os paralelos com diabetes tipo 2 são impressionantes, tornando o termo "diabetes tipo 3" apropriado.

Para os não-portadores ApoE4, a diabetes por si só é um fator de risco significativo para DA.¹⁷ A combinação de diabetes e portadores de um alelo ApoE4 aumenta o risco cinco vezes mais que nos não-diabéticos, e não portadores de E4.^16,17,19 O melhor controle glicêmico tem sido correlacionada a um melhor desempenho cognitivo em diabéticos tipo 2. Além disso, esses mesmos indivíduos tinham melhor desempenho em testes de memória rapidamente após uma dose aguda de 50 g de carboidratos de fácil digestão, mas isso foi seguido por uma redução no desempenho depois de um período de espera prolongado, refletindo as observações acima mencionadas de níveis de insulina agudo versus cronicamente elevados e utilização de glicose.⁴⁴ A questão, então, é se a diabetes tem um papel causal no DA. As pesquisas não suportam isso, como nem todos os pacientes com DA são diabético, e nem todos os diabéticos desenvolvem DA. Devido à esmagadora evidência de que o desarranjo na sinalização da insulina e glicose são os fatores mais fortes na DA, parece mais provável que a diabetes tipo 2 e DA são manifestações diferentes das mesmas causas subjacentes: na diabetes tipo 2, os músculos e os órgãos periféricos são afetados; na DA dano está localizada no cérebro.  

DISCUSSÃO

Como a de muitas de outras situações neurodegenerativas complexas, a pesquisa em DA fica prejudicada pelo problema de identificar quais os primeiros passos que estão em um ciclo vicioso onde um distúrbio subjacente é perpetuado pelos próprios resultados da perturbação. As mudanças fisiológicas e bioquímicas observadas na DA apontam para um cérebro que está lutando para manter a sua viabilidade. Ele regula negativamente a absorção de glicose, otimiza mecanismos para utilizar combustíveis alternativos, e aumenta a produção de substâncias protetoras.

Muitos pesquisadores ver a acumulação de ßA como o fato gerador da patologia. No entanto, uma visão mais integrada da sabedoria inata do corpo humano sugere que ßA serve inicialmente com um papel protetor, assim como a febre é um mecanismo de proteção, em vez de algo a ser suprimido sem qualquer questionamento. No entanto, assim como uma febre muito alta pode criar os seus próprios problemas, o aumento do número e densidade de placas de ßA em um cérebro hiperglicêmico pode iniciar reações em cadeia da glicação e oxidação que servem para exacerbar a disfunção mitocondrial, a diminuição da produção de ATP, e declínio cognitivo.

É pouco provável que as placas de ßA são um fator causal primário na DA, porque os efeitos de redução da absorção de glucose no cérebro são observados muito antes das placas serem evidentes. As placas resultam mais logicamente a partir da inibição funcional do IDE devido a hiperinsulinemia periférica. Alguns pesquisadores de vanguarda têm sugerido que a resistência à insulina no BHE é a maneira do cérebro forçar uma desaceleração no metabolismo da glicose. Isso parece ilógico se a glicose é o combustível principal do cérebro (assumindo que uma dieta rica em hidratos de carbono). Por que o cérebro procura limitar a absorção de seu principal combustível? Vários mecanismos estão em atividade, e todos eles indicam que o cérebro está protegendo a sua própria sobrevivência enquanto tenta minimizar danos maiores.

Em primeiro lugar, altos níveis de glicose no fluido intersticial do cérebro são glicantes. Proteínas e estruturas celulares glicadas têm suas funções alteradas, aumento da vulnerabilidade a danos oxidativos, e uma degradação e clearance  reduzidas.⁶ Retardar a entrada de glicose para o cérebro iria atrasar esses processos e, eventualmente, dar às defesas do corpo mais tempo para eliminar as AGEs.

Em segundo lugar, o metabolismo da glicose promovem uma pesada carga de estresse oxidativo. O funcionamento do sistema de transporte de elétrons mitocondriais (ETS) é a maior fonte de espécies reativas de oxigênio (ROS) e radicais livres no organismo, e os neurônios são particularmente suscetíveis ao estresse oxidativo devido a sua taxa metabólica que é mais alta do que a de outras células cerebrais. ¹⁰ Além disso, as membranas neuronais, são ricas em PUFAs de cadeia longa e colesterol, que são altamente vulneráveis ​​à oxidação. ²² Os AGEs têm demonstrado induzir a peroxidação lipídica, de modo que a exposição dos frágeis PUFAs de membrana em um ambiente hiperglicêmico pode ser consideradas tóxica. Em um órgão que é potencialmente tão altamente danificado a uma vida com abuso alimentar e ambiental, a redução do uso de um combustível cujo metabolismo cria ainda mais danos pode ser visto como um último esforço para sobreviver.

Em terceiro lugar, o cérebro poderia estar redirecionando sua maquinaria metabólica para utilização de outros combustíveis alternativos à glicose, tais como ácidos graxos e corpos cetônicos, que produzem menos estresse oxidativo e são, de fato, combustíveis mais eficientes.^14,46,47

Uma maneira em que ßA assume um papel potencialmente útil é que ele ativa a produção da proteína amilóide ligadora de álcool desidrogenase (ABAD), uma enzima capaz de metabolizar combustíveis alternativos, como os corpos cetônicos e álcools.⁶ Outro papel possivelmente protetor para o ßA é ser catalisador da produção de lactato desidrogenase, que converte piruvato a lactato em condições anaeróbicas. ⁶ O lactato é produzido em células gliais e enviado para os neurônios, onde é convertido a piruvato e enviado através do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) para produzir ATP (ou seja energia! NT). Aumentar a produção de lactato compartimentalizado dentro do cérebro pode ser a forma do cérebro em dificuldades de proporcionar um substrato de combustível, quando o uso de glicose cerebral tenha sido comprometida. Aqui, novamente, temos dois cenários em que a ßA  parece estar preparando o cérebro para se afastar da glicose.  

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Na próxima parte como a dieta low carb pode ser prevenção e terapêutica e outras sugestões.