De volta as origens para curar doenças modernas

ESTILO DE VIDA PALEOLÍTICO E VANTAGENS IMUNOLÓGICAS

O artigo a seguir, foi publicado recentemente no BioMed Research International e é um pequeno marco no trabalho de pesquisa. A despeito de ter um conjunto pequeno de indivíduos, e um prazo curto de observação, é uma proposta prática do exercício de reprodução de condições ambientais mais similares ao continente de desenvolvimento do genoma humano induzir benefícios biológicos mensuráveis ao homem, especialmente no campo das enfermidades crônicas modernas. A pesquisa foi muito perspicaz, e o debate bastante abrangente, e certamente vai despertar muita inquietação entre os leitores do nosso blog. Deu um certo trabalho que tenho certeza que foi recompensador. A reflexão deixada em aberto certamente será muito valiosa e inspiradora!

Influência de 10 dias de imitação de nosso antigo estilo de vida em dados antropométricos e nos parâmetros de metabolismo e Inflamação: "O Estudo da Origem"

Publicado em 15 de maio de 2016

Sumário:

A inflamação crônica de baixo grau e a resistência à insulina são entidades que estão intimamente relacionadas e que são comuns para a maioria, se não todas as doenças crônicas da vida com abastança (modernidade dos grandes centros urbanos). Nossa hipótese é que uma intervenção de curto prazo com base em "fatores de estresse do passado" pode melhorar índices antropométricos e taxas de laboratório. Nós executamos um estudo piloto para saber se a imitação de 10 dias de um estilo de vida caçador-coletor afeta favoravelmente índices antropométricos e laboratoriais (bioquímica clínica). Cinquenta e cinco indivíduos aparentemente saudáveis, em 5 grupos, foram

Pirineus, Espanha

envolvidos em uma viagem de 10 dias através dos Pirineus. Eles caminharam, em média, 14 km / dia, carregando uma mochila com 8 quilos. Alimentos crus foram fornecidos e auto preparados e a água seria obtida a partir de poços. Eles dormiram ao ar livre em sacos de dormir e foram expostos a temperaturas que variaram de 12 a 42 ° C. Os dados antropométricos e as amostras de sangue em jejum foram coletadas no início e ao final do estudo. Encontramos alterações significativas importantes na maioria dos resultados em favor de um melhor funcionamento metabólico e benefícios antropométricos. Lidar com "moderados antigos fatores de estresse", incluindo o exercício físico, a sede, a fome, e clima, podem influenciar o estado imunológico e melhorar a antropometria e índices metabólicos em indivíduos saudáveis ​​e, possivelmente, em pacientes que sofrem de distúrbios metabólicos e imunológicos.

1. Introdução

As doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), incluindo diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares, doenças autoimunes, fadiga crônica, depressão e doenças neuro-degenerativas, são as principais causas de morbidade, ausência no trabalho e invalidez. Eles podem ser responsáveis ​​por 35 milhões dos 52 milhões de mortes anuais em todo o mundo [1]. As DCNTs recentemente se tornaram o principal tema para a Assembleia Mundial de Saúde. Em 2013, The Lancet publicou um especial sobre DCNT [2, 3]. O tratamento de pacientes com DCNT é complexo e sua disponibilidade limitada em muitos países por causa dos custos, enquanto os seus tratamentos mais recomendáveis têm muitos efeitos colaterais. A aderência é geralmente baixa (por exemplo, drogas hipolipêmicas e anti-hipertensivos) e muitas intervenções não têm tido sucesso [4].

A grande maioria das DCNT são causadas ​​pelo estilo de vida não saudável e de outros fatores antropogênicos. Parece que nenhum de nós está imune aos efeitos nocivos do estilo de vida moderno [5, 6]. Não surpreendentemente, muitas dessas doenças podem ser prevenidas por mudanças no comportamento, incluindo a nutrição, a atividade física, e outras estratégias de enfrentamento [7-10]. Os fatores antropogênicos responsáveis ​​pela pandemia de DCNT incluem sedentarismo, dieta pouco saudável (por exemplo, alimentos de alta densidade energética refinados e consumo demasiado baixo de vegetais, frutas e peixe), estresse psicoemocional crônico, sono insuficiente (perda de biorritmo), e toxinas ambientais, incluindo tabagismo [5, 11-18]. Todos estes podem ser considerados como "sinais de perigo" que ativam os eixos centrais de stress (sistema nervoso simpático (SNS) e hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA)) e o sistema imune [19, 20].

A inflamação é caracterizada por os cinco sintomas clássicos de rubor, dor, calor, do edema, e perda de função.  A inflamação requer adaptações metabólicas [12]. Uma lesão aberta e infecção trazem respostas alostáticas (vem do grego e significa "encontrar estabilidade através da mudança", NT) de curto prazo visando a remoção do agente infeccioso, engajado em reparação, para, finalmente, recuperar a homeostase de forma altamente coordenada [21]. Enquanto antigos desafios infecciosos induziam respostas ótimas com capacidade de auto-resolução, estímulos inflamatórios antropogênicos decorrentes da sociedade moderna nos fornecem respostas imunológicas fracas e duradouras que levam a uma condição de baixo grau de inflamação sistêmica crônica com acompanhamento adaptações hipometabólicas crônicas [12, 22, 23]. Tornou-se evidente que muitos, se não todas, as DCNTs são caracterizadas por um estado de inflamação de baixo grau (IBG ou LGI em inglês [24, 25]) que vem juntamente com, por exemplo, resistência à insulina, hiperleptinemia (leptina), resistência ao cortisol, hipotireoidismo subclínico, e imuno-modulação por estímulo neuronal (nerve-driven). Em conjunto, são responsáveis ​​pelo desenvolvimento gradual de múltiplas comorbidades em conjunto referidas como as doenças tipicamente ocidentais do progresso [11, 26-31].

A ausência de antigos desafios imunes nas sociedades ocidentais atuais nos inspirou a hipótese de que o estresse agudo dos antigos sinais de perigo faz com que a redistribuição do sistema imunológico perante os seus locais evolutivos preferidos e, assim, afetar favoravelmente o estado de baixo grau de inflamação crônica sistêmica, normalizando a atividade do eixo do estresse, recuperando a função rítmica, e restaurando as vias insensíveis à insulina. Suaves fatores de estresse podem ativar respostas de resolução com base em mecanismos de sobrevivência que se originam de milhões de anos de pressão evolutiva. Neste estudo, nós investigamos se tais "estressores antigos", fornecidos por uma viagem de 10 dias através dos Pirineus, melhoram números antropométricos e vários parâmetros químicos clínicos típicos da inflamação de baixo grau, do estresse e do controle metabólico em 55 adultos aparentemente saudáveis. O objetivo foi o de fornecer prova de princípio com a noção de que os seres humanos podem influenciar seus sistemas imunológicos e metabólicos por exposição a antigos fatores de estresse agudo leves. A intervenção no nosso estudo piloto imitou, até certo ponto, as "condições de existência" das populações de caça / pesca e coleta ancestrais e atuais.

2. Sujeitos e Métodos

2.1. Grupo de Estudos

Os participantes eram estudantes, cientistas, médicos e outros profissionais de saúde que estavam envolvidos em cursos clínicos de psiconeuroimunologia (PNI) em toda a Europa. Estavam interessados ​​em experimentar o impacto do estilo de vida antiga na sua própria saúde e bem-estar e, portanto, decidiram em conjunto se envolver neste estudo. Um consentimento de uma comissão de ética médica foi considerado desnecessário, para o qual nos referimos ao direito constitucional de autodeterminação, em que as pessoas têm o direito fundamental de decidir o que quer fazer com sua saúde (incluído o ato de autodeterminação dos pacientes, Estados Unidos 1991 e do Conselho da Europa de 2009 [patients self-determination act]). Os participantes eram parte de sua própria equipe, unidos em um consórcio de pesquisa (ver Agradecimentos). Eles cobriram suas próprias despesas e não houve subvenções. O grupo nomeou um de nós (LP) como o coordenador do estudo. Todos os voluntários assinaram um consentimento esclarecido e todos foram informados sobre os detalhes da viagem. O Governo catalão e o governo local de Tremp (Espanha) deu permissão para executar nosso estudo, sem quaisquer restrições.

Foram incluídos adultos aparentemente saudáveis. Os critérios de exclusão foram doenças cardiovasculares, doenças psiquiátricas e uso crônico de medicamentos para doenças graves.

2.2. Design de estudo

Indivíduos Hadza

Grupos de 11 indivíduos, no máximo, participaram nestes 10 dias de viagem através dos Pirineus espanhóis durante os verões de 2011 (n=10), 2012 (n=32) e de 2013 (n=11). Os participantes viviam ao ar livre e andavam de uma fonte de água para outra. Alimentos foram fornecidos pela organização e com a ajuda de guardas florestais de institutos oficiais do condado catalão. A ingestão de alimentos foi planejada antes da viagem, com base na ingestão diária média alimentar tradicional de indivíduos do povo Hadza (Hadzabe) da Tanzânia (Tabelas suplementares e em material suplementar disponível online em http://dx.doi.org/10.1155/2016/6935123). O uso de telefones celulares ou outros dispositivos eletrônicos não era permitido.

As atividades detalhadas e condição durante o estudo de 10 dias foram como se segue:

(I)             O primeiro dia foi o da chegada ao hospital de Tremp (Catalunha, Espanha) com um ônibus com ar condicionado a partir de Barcelona (2,5 horas de carro). Os participantes foram, mais uma vez informados sobre a viagem. Os dados antropométricos e amostras de sangue foram coletadas em jejum.

(II)           Haviam viagens diárias a pé entre fontes de água, com uma curta distância média de cerca de 14 km / dia, o que incluiu diferenças de altitude de até aproximadamente 1.000 m. Os participantes levaram suas próprias mochilas com um peso médio de 8 kg. A viagem teve lugar em parte do pré-pireneus com uma altitude máxima de 1.900 metros acima do nível do mar.

(III)          Os participantes consumiram duas refeições por dia. A primeira refeição foi fornecida no meio do caminho pela organização e a segunda refeição preparada na chegada ao parque de campismo. Animais, incluindo patos, galinhas, perus, coelhos e peixes, foram entregues vivos e mortos pelos participantes. Os peixes foram capturados com redes no rio Noguera. Todos os alimentos foram preparados no local pelos participantes. Os detalhes nutricionais estão na Tabela suplementar.

(IV)         Os participantes dormiram ao ar livre em sacos de dormir em pequenos colchões infláveis. As temperaturas variaram de 22 a 42 ° C durante o dia, enquanto que as temperaturas da noite variaram de 12 a 21 ° C. Um grupo experimentou um dia de neve no meio de julho, o que levou a organização a fornecer acomodações de hotel para uma única noite.

(V)           A conduta de beber água (intermitente) foi recomendada se bebendo tanto quanto possível (até a saciedade) depois de atingir uma fonte de água. Essas fontes continham água potável não cloradas.

(VI)         Algum trabalho manual foi feito para limpar trilhas de montanhas, em termos acordados com o Governo catalão.

2.3. Dados antropométricos, coleta de amostras, e análises

Dezesseis parâmetros laboratoriais e antropométricos foram medidos antes da partida para os Pirineus e após o regresso. As medidas antropométricas foram aferidas por um de nós (LP) no hospital de Tremp. Amostras em jejum de sangue com heparina, oxalato, e anticoagulante - EDTA foram coletadas por punção venosa na primeira manhã e na manhã do 10^º dia, no final do estudo. Todas as amostras foram transportadas a 5 ° C e processadas ​​dentro de 1 h. As análises foram feitas no laboratório clínico do hospital de Tremp.

Os itens: HbA1c (hemoglobina glicada), colesterol total, colesterol HDL, aspartato aminotransferase (AST, ou TGO), alanina aminotransferase (ALT, ou TGP), e glicose foram determinados com um analisador Cobas C-501 (Roche, Madrid, Espanha). A insulina no soro foi medida por ensaios quimioluminescentes, usando equipamentos Dxi-600 (Beckman, Barcelona, ​​Espanha) e Liaison XL (Diasorin, Madrid, Espanha), respectivamente. A Proteína-C Ultrassensível (PCR US) foi medida com um Sistema Behring Nephelometer II Analyzer. A HOMA-IR (mmolmU / L²) foi calculada pela glicose (em mmol / L) de insulina / 22,5 (em mU / L).

(Obs.: HOMA-IR é o cálculo do, em inglês, HOmeostatic Model Assessment-Insulin Resistence, sendo feito com base nas dosagens de insulina e glicose de jejum, para aferição de graus de resistência à insulina, NT).

2.4. Estatística

As análises estatísticas foram realizadas com o IBM SPSS Statistics versão 23.0 (IBM Corp.). Mudanças durante a intervenção foram analisados ​​com o teste de classificações Wilcoxon signed rank test  em p<0,05. Inter-relações entre as variáveis ​​foram analisadas pelo coeficiente de correlação de Spearman em p<0,05.

3. Resultados

3.1. Grupo de Estudos

Houveram 55 participantes. A idade média foi de 38 anos (variação 22-67). O número de mulheres foi de 28 (50,9%). A linha de base da antropometria está na Tabela 1.

TABELA 1 - Índices antropométricos e laboratoriais no início e no final do estudo.

3.2. Curso da viagem

A viagem de 10 dias passou pela parte baixa e média-alta dos Pirineus. A maioria dos participantes fez muito bem. Se um deles ficasse muito cansado, LP ou JA carregava a mochila desse participante enquanto fosse necessário. Viagens foram feitas a partir de uma fonte de água para outra, com uma consistente pausa ao meio-dia de 1 - 1,5 h. A montanha dos Pirineus é composta de um solo duro e muito de sua vegetação apresenta espinhos. A maioria dos participantes sofreram de pequenas feridas nos braços e pernas, causadas pelos espinhos do Aliaga, uma planta pertencente à vegetação original dos Pirineus. Nenhum deles sofreram de feridas infectadas e a maioria pareceu completamente curada no final da viagem. Os participantes sofreram de sensação de fome durante os três primeiros dias, mas aos poucos se acostumaram a comer apenas duas vezes por dia. Apenas uma participante interrompeu a viagem, porque ela teria expectativas diferentes. A organização local providenciou transporte e ela se retirou. Os outros participantes da viagem completaram 10 dias, sem exceções. Curiosamente, a maioria, incluindo LP, queria voltar para casa depois de 7 dias (ver Seção 4 -  discussão).

A sensação de sede foi moderada no início, mas melhorou após três dias. Os participantes notaram que eles poderiam beber cada vez mais água à chegada em um poço e gradualmente experimentaram menos necessidades de beber "entre paradas pela água." Três participantes sofreram de períodos que poderiam ser neuroglicopênicos (hipoglicemia) descritos por se sentir fraco, com fome, frio, tonturas, e com tremores. No entanto, a medição do seu nível de glicose no sangue por picada no dedo não revelou hipoglicemia. Um desses participantes estava muito acima do peso e exibiu glicemia de jejum que ultrapassava bastante o limite normal. Ele não foi capaz de carregar sua mochila durante os três primeiros dias, mas conseguiu se sair surpreendentemente bem ao final. À noite, alguns participantes foram afetados pelo frio. Eles precisavam de um saco de dormir mais grosso, que foi fornecido. Os participantes iam dormir ao pôr do sol e se levantavam ao nascer do sol. No geral, os participantes se sentiam bem, às vezes cansados, mas não sobrecarregados. Os mosquitos foram um incômodo à noite e, portanto, um repelente de mosquitos líquido foi fornecido pela organização. Vários participantes sofreram de diarreia no final da viagem, provavelmente por causa da água potável a partir dos poços não clorados. Tomados em conjunto, a grande maioria dos participantes se agradou da viagem e reconheceu os benefícios ao se sentirem mais saudáveis e recuperados da vida estressante ocidental.

3.3. Índices antropométricos e laboratoriais

Os dados antropométricos e laboratoriais foram coletados antes e após a excursão estavam disponíveis a partir de 23-55 participantes (Tabela 1). Os valores em falta foram atribuídos aos 2012 groups. Provavelmente por causa de imperfeições processuais no laboratório de Tremp, o resultado do ensaio de insulina não pôde ser executado em várias séries.

Verificamos (Tabela 1) que o peso corporal diminuiu com uma mediana (variação) de -3.8 kg (-12.5 -0.7 a), com IMC -1.2 kg / m2 (-4,4 a -0,2), circunferência do quadril com -3 cm ( -17 a +5), circunferência da cintura com -5 cm (-18 a +9) e relação cintura / quadril com -0,02 (-0,14 para 0,10).

Observou-se também que diminui (mediana, intervalo; Tabela 1) de glicose (-0,6; -1,7 até 0,5 mmol / L), HbA1c (-0,1; -0,4 até + 0,2%), insulina (-4,7; -31,4 até - 0,2 pmol / L), HOMA-IR (-1,2; -7,0 até -0,4 mmolmU / L2), triglicerídeos (-0.14; -6,12 até 2,18 mmol / L), colesterol total (-0,7; -2,8 até 0,4 mmol / l), LDL-colesterol (-0,6; -3,1 até 0,6 mmol / L), triglicerídeos / HDL-colesterol (-0,55; -8,98 até 1,34 mol / mol), e T3 Livre (-0,8; -3,4 até + 3,1 pmol / L).

Por outro lado, verificamos que as atividades de AST e ALT aumentaram em 11 UI / L (-8 até  54) e 6 UI / L (-13 até 52), respectivamente, enquanto que a PCR aumentou com 0,56 mg / L (−15.72 até +41.07). A Figura 1 mostra a mediana e as alterações individuais de ASAT (a), ALT (b), e CRP (c). A razão AST/ALT antes da intervenção foi de 1,23 (0,68-2,00) e aumentou de 0,08 até 1,31 (0,48-2,06).

Figura 1

A Figura 2 mostra as médias de mudanças percentuais dos parâmetros clínicos e antropométricos verificados significativos durante a viagem de dez dias através dos Pirineus

3.4. Um participante com arritmia

Um dos participantes sofria de arritmia cardíaca, desde 2000, na sequência de uma fratura do esterno em um acidente de carro. Ele estava em uso de medicação desde então. Durante a viagem, ele parou de tomar tratamento e não sofreu de períodos arrítmicos durante o período de 36 meses que se passaram desde o final do estudo.

3.5. Inter-relações

As relações entre as alterações dos índices laboratoriais e antropométricos são apresentadas na Tabela suplementar. De importância, verificou-se que as alterações no peso, IMC, circunferência do quadril, circunferência da cintura e relação cintura / quadril foram geralmente relacionados com as mudanças dos índices bioquímicos clínicos. As exceções foram as associações negativas (p<0,05) entre a circunferência da cintura e FT3 (r= -0,359) e relação cintura / quadril e FT4 (r= -0,360). A mudança no HOMA-IR foi negativamente relacionado com alterações no colesterol total (r= -0,457) e LDL-colesterol (r= -0,436). Finalmente, descobrimos que as mudanças na AST, ALT, e PCR foram positivamente inter-relacionados (AST versus ALT r=0,777; AST versus CRP r=0,508, e ALT versus CRP r=0,440). A idade mostrou positivamente relacionada com a mudança de AST (r=0,371), mas não estava relacionado com as mudanças de ALT e PCR.

4. Discussão

O objetivo deste estudo foi investigar se a viagem de 10 dia através dos Pirineus afetava favoravelmente os parâmetros antropométricos, metabólicos, e inflamatórios em indivíduos aparentemente saudáveis. A viagem imitou até certo ponto, as "condições de existência" das populações antigas e contemporâneas caçadores/coletoras. Nós descobrimos que a intervenção foi bem tolerada e que todos os participantes, com exceção de um abandono, experimentaram uma sensação subjetiva melhor de saúde após a sua conclusão. A viagem causou reduções no peso corporal e IMC (variação média de 4,8%), circunferência do quadril (3%), circunferência da cintura (5,6%) e relação cintura / quadril (2,5%) (Tabela 1; Figura 2). Entre os índices químicos clínicos demonstrou diminuições de glucose (12,5%), insulina (55%), HOMA-IR (58,1%), HbA1c (1,8%), triglicerídeos (20%), colesterol total (13,7%), LDL colesterol (21,9%), e proporção de triglicerídeos / colesterol-HDL (19,3%). Por outro lado, as médias de AST e ALT aumentaram em 48,0% e 35,7%, respectivamente, enquanto que a PCR aumentou em 110,1%.

4.1. Efeitos favoráveis

No total, verificou-se que três características da síndrome metabólica melhoraram, isto é, a massa corporal, a homeostase da glicose e dos lipídeos circulantes. A quarta, ou seja, a pressão arterial, não foi registrada. A síndrome metabólica, também chamada de síndrome de resistência à insulina, é um fator de risco bem estabelecido para diversas doenças da sociedade abastada, incluindo a diabetes tipo II, a doença cardiovascular, a hipertensão essencial, síndrome do ovário policístico, doença hepática gordurosa não alcoólica (esteatose), certos tipos de câncer (cólon, mama e pâncreas), apneia do sono e complicações na gravidez, como a pré-eclâmpsia e diabetes gestacional [32]. Embora não tenha sido visado marcantes objetivos, nossos resultados sugerem que a intervenção de 10 dias pode ser útil tanto para a prevenção primária e secundária das "doenças tipicamente ocidentais da riqueza."

4.2. Mecanismos potenciais

A nossa intervenção é baseada em implementar "leve stress agudo" em seres humanos que em suas vidas diárias habituais são expostos ao estresse crônico compatível com o moderno estilo de vida. O estresse agudo promove liberação de hormônios do estresse, incluindo adrenalina, noradrenalina e cortisol, que cada causar profundas adaptações metabólicas e imunológicas [33]. Por exemplo, um estudo recente do grupo de Pickkers [34] mostrou que a extrema exposição ao frio, combinada com exercícios de respiração (produzindo hipóxia intermitente), aumenta profundamente a secreção de adrenalina. Este estudo e outros [33, 35] mostram que fatores de stress agudo aumentam a atividade autonômica, aceleram a proliferação e diferenciação de células imunitárias, e também estimulam o componente anti-inflamatório do sistema imune (ou seja, a produção de IL10, lactoferrina, e lisozimas) [ 26]. No entanto, o estresse leve inicialmente produz uma resposta pró-inflamatória, que poderá posteriormente dar lugar a recuperação do estado reinante de inflamação crônica de baixo grau e o retorno à homeostase [36, 37].

De acordo com o exposto, verificou-se que as mudanças observadas no HOMA-IR e lipídios foram independentes da perda de peso, o que sugere que uma combinação de fatores de estilo de vida pode estar em jogo. Majoritariamente, altamente interagentes, os fatores de estilo de vida que contribuem para doenças tipicamente ocidentais são a pobreza dietética, a falta de atividade física, o estresse crônico, sono insuficiente, flora microbiana anormal, e poluição ambiental (incluindo o tabagismo) [11, 38]. No entanto, outras incompatibilidades com o nosso antigo estilo de vida são menos apreciadas. Por exemplo, os participantes sofreram de sede. A sede relaciona-se com a produção de ocitocina e a inibição da atividade do eixo do stress [39, 40]. Os participantes também foram desconectados dos problemas diários e "self-made" stress (estresse produzido por si mesmo), o que reduziu o número de fatores de estresse antropogênicos e possivelmente outros "sinais de perigo" inflamatórios [16]. Outro fator pode ser a proibição do uso de telefones celulares e outros dispositivos eletrônicos. Embora controverso o uso crônico de telefone móvel pode ativar sistemas de estresse, como evidenciado por um estudo recente da Hamzany et al. [41]. O uso crônico de telefones móveis também afeta negativamente a produção de substâncias anti-inflamatórias na saliva [42]. A ausência de luz artificial pode ser outro fator. A viagem forçou os participantes a adotar um "ritmo natural dia-noite" em que o ciclo sono-vigília não era dominado pela vida social, mas sim pela luz solar [43-45].

A atividade física espontânea antes da ingestão de alimentos e água pode ser outro fator benéfico. A resposta inflamatória pós-prandial foi identificada como um fator de risco independente para doenças cardiovasculares, metabólicas, e outras doenças não transmissíveis [26, 46-48]. O exercício pré-prandial não só atenua a resposta pró-inflamatória após a ingestão de alimentos, mas também produziu uma mudança para a produção de mediadores anti-inflamatórios pelo sistema imune e no tecido adiposo, que conferem proteção contra possíveis agentes patogênicos presentes nos alimentos [49, 50]. Outra diferença importante entre a vida ocidental e os dez dias de viagem nos Pirineus pode ser a presença de "sinais diretos de perigo cutâneo – e outro organismo de superfície”. Todos os participantes sofreram pequenas feridas nas mãos, braços e pernas por causa de pequenos ferimentos causados ​​por espinhos afiados e outros obstáculos naturais. Além disso, vários participantes sofreram de distúrbios gastrointestinais suaves e diarreia. Fiuza-Luces et al. [51] atribuem efeitos positivos para a saúde para os chamados gatilhos horméticos (de hormese: uma resposta adaptativa, caracterizada por um comportamento bifásico de dose-resposta, após a ruptura da homeostase, com estímulo por doses baixas de um composto e inibição por doses altas do mesmo, NT), incluindo pequenos ferimentos externos e danos musculares leves. Embora especulativo, o sistema imunológico pode ter migrado para os sítios que têm sido mais suscetíveis aos efeitos nocivos do ambiente durante a evolução, incluindo aqueles que afetam a pele, o trato gastrointestinal e os pulmões, sendo conjuntamente os locais de maior necessidade de vigilância imunológica [33].

Em resumo, propomos que estamos a lidar com complexos fatores de estilo de vida em interação [5, 11] e que a atual tendência para realizar intervenções destinadas a aspectos individuais, concebidos ou não como RTCs (estudos clínicos randomizados controlados), pode sofrer a limitação da perspectiva reducionista.

4.3. Possíveis efeitos adversos

Nós encontramos aumentos de AST, ALT e CRP, que à primeira vista pode ser considerada como efeitos adversos genuínos. Aumentos de AST e a relação entre AST/ALT estão relacionadas com danos do músculo cardíaco [52], enquanto que os aumentos de ALT [53] e PCR [54] estão intimamente relacionados com danos no fígado e por infecção, respectivamente.

Esportes radicais, como maratonas e triatlos, são bem conhecidos em provocar aumentos da lactato desidrogenase (LDH), creatina quinase (CK), ALT, AST, da relação AST / ALT, PCR e troponinas cardíacas [55-58]. As respostas podem facilmente exceder o limite superior do intervalo de referência para a área de enfarte do miocárdio. Os aumentos de troponinas cardíacas foram similares quando o exercício foi realizado sob condições controladas normóxicas ou de hipóxia, mas provou ser dependente da duração e intensidade do exercício, possivelmente agravada por condições de hipóxia [56]. Noakes e Carter [59] também observaram que os corredores iniciantes tiveram respostas muito mais elevados do que os corredores experientes e estes resultados foram confirmados em um estudo posterior [60]. Verificou-se que a elevação da AST aumenta com a idade, tal como previamente relatado por Jastrzębski et ai. [57]. Aumentos de marcadores cardíacos sob estas condições não foram firmemente associados com danos irreversíveis no músculo cardíaco e são atualmente considerados benignos, pelo menos em indivíduos bem treinados. Por outro lado, não existem atualmente dados de acompanhamento de longo prazo [61].

Os aumentos de ambos, ALT e PCR, também pode apontar para os danos do fígado moderados e inflamação devido à exposição ambiental, este último causando infecções gastrointestinais leves pela água potável a partir de poços e pequenos ferimentos nas pernas e braços provocados pelos espinhos e quedas. Embora os efeitos adversos plausíveis acima mencionados irão, certamente, exigir mais atenção nas futuras intervenções, eles não são inesperados à luz das populações de caçadores-coletores. Por exemplo, os pigmeus exibem grandes bandas de gamaglobulina no perfil eletroforético clássico de proteínas séricas, que aponta para a exposição a uma série de diferentes microrganismos e parasitas [62]. Portanto, além dos efeitos da atividade física intensa, as descobertas atuais nos lembram das condições de super-higiene do nosso estilo de vida atual. A higiene é um fator importante na longevidade, mas pode, como um trade-off, também estar, por exemplo, na base das doenças autoimunes, a chamada hipótese higiênica [63-65]. Por exemplo, um estudo recente em ratinhas grávidas e recém-nascidos revelaram que a colonização helmíntica exerce efeitos benéficos sobre a resposta infecciosa do cérebro dos descendentes e também na sensibilização microglial e na disfunção cognitiva na vida adulta [66].

4.4. Comparação com estudos anteriores

Nosso estudo não é o primeiro a sugerir que a imitação do estilo de vida das populações de caçadores-coletores tradicionais pode ser benéfica para a nossa saúde. Já em 1984, O'Dea et al. mostrou que os aborígenes australianos obesos com diabetes tipo II que retornaram para seu estilo de vida original por 7 semanas e foram capazes de melhorar, ou até mesmo normalizar, as alterações características da diabetes, incluindo melhorias de peso corporal e glicemia de jejum, insulina e triglicerídeos. As mudanças favoráveis ​​foram atribuídos à perda de peso, dieta de baixa gordura (em realidade houve uma mudança da dieta original urbana com mais de 50% de carboidratos para semanas com menos de 5% de carboidratos de acordo com a tabela do estudo original disponível nas referências, NT) e aumento da atividade física [67]. Outros exemplos dos efeitos protetores dos nossas "condições antigas de existência" contra o estilo de vida moderno e "doenças ocidentais de afluência" pode ser compilado a partir dos estudos do povo Kitava em Papua Nova Guiné [68, 69]. Lindeberg et al. mostrou que essas pessoas, que vivem um estilo de vida tradicional (por exemplo, consumem alimentos silvestres com bastante atividade física), mostraram baixas taxas de doenças cardiovasculares, obesidade e outras doenças modernas, provavelmente devido à maior sensibilidade à insulina e níveis mais baixos de insulina, ácido úrico, e leptina [70].

5. Limitações

Nosso estudo tem muitas limitações. Não houve grupo controle e também não se empregou um crossover ou desenho similar a um RCT (estudo clínico randomizado controlado). O grupo investigado foi relativamente pequeno e que mede apenas um pequeno número de parâmetros "soft". Grandes desfechos não podem, obviamente, ser esperados em intervenções de curto prazo em pequenos grupos com boa saúde geral. No entanto, sendo ou não um efeito placebo, a sensação subjetiva de uma saúde melhor é certamente importante e além disso ocorreram as mudanças observadas em parâmetros laboratoriais e antropométricos. O nosso principal objetivo era fornecer uma prova de princípio. Mais estudos com mais participantes são certamente necessários, incluindo o registro de mais parâmetros que possam tornar mais objetiva, por exemplo, a sensação de melhoria da saúde. Também a duração mínima e o grau de intensidade necessários para demonstrar os efeitos favoráveis ​​são variáveis incertas até o momento.

6. Conclusões

O resultado deste "estudo da origem" de 10 dias sugere que um curto período de retorno às "condições de existência" semelhantes àquelas em que nosso genoma foi baseado pode melhorar aspectos antropométricos e de metabolismo, desafiando favoravelmente o sistema imune em indivíduos aparentemente saudáveis. O "retorno" pode vir com alguns custos na atividade infecciosa, como uma compensação (“trade-off”) para a "inflamação sistêmica crônica de baixo grau" típica do nosso estilo de vida atual de riqueza. Nós podemos cada vez mais perceber que não podemos ter tudo, considerando que as lições evolutivas de Darwin e os estudos de intervenção [71] nos ensinam que a prevenção pode ser mais gratificante e acessível do que a cultura atual da terapêutica médica.

Título original: 

Influence of a 10-Day Mimic of Our Ancient Lifestyle on Anthropometrics and Parameters of Metabolism and Inflammation: The “Study of Origin”

Autores:

Leo Pruimboom,1,2 Begoña Ruiz-Núñez,2 Charles L. Raison,3 and Frits A. J. Muskiet2

1Natura Foundation, 3281 NC Numansdorp, Netherlands
2Laboratory Medicine, University Medical Center Groningen (UMCG) and University of Groningen, 9713 GZ Groningen, Netherlands
3Department of Psychiatry, College of Medicine, John and Doris Norton School of Family and Consumer Sciences, Tucson, AZ 1075, USA

Received 27 March 2016; Revised 8 May 2016; Accepted 15 May 2016

Referências no artigo original

LINK original:

http://www.hindawi.com/journals/bmri/2016/6935123/

Obs.:

O texto teve várias pesquisas intermediárias

Sobre “gatilhos horméticos” ver http://alexandria.cpd.ufv.br:8000/teses/PEDRO%20JUSSELINO%20FILHO.PDF

Obs.: As gravuras não são do artigo original.

Colesterol e resposta autoimune

A Ativação da Célula T: Um modelo baseado no Colesterol

Reportagem da revista Immunity sobre uma nova função do colesterol descoberta recentemente, e potencialmente muito importante pois pode estar relacionada a prevenção de quadros autoimunes, ao impedir que receptores de células brancas sejam acionados sem a presenção de um antígeno ("invasor") real entrar contato com essas células. Ao final dessa reportagem a autora lembra que o colesterol é formado pela própria célula, mas efetivamente todo o mecanismo de abastecimento do colesterol é influenciado pela alimentação que pode refletir em maior ou menor síntese pelo fígado e demais mecanismos envolvidos na sua produção. No final do artigo o link do artigo científico original.

(Título original: T Cell Activation: A Cholesterol Based Model)

Autor: Milla Bengtsson

Publicado em 29/05/2016

O colesterol previne uma resposta imune, ainda que um antígeno não esteja presente - foi demonstrado por biólogos da Universidade de Freiburg.

O colesterol tem um papel crítico na ativação de uma célula T , pois liga-se e estabiliza receptores inativos. As células T são capazes de mudar a sua conformação de um estado inativo para um estado ativo espontaneamente sem quaisquer antígenos presentes foi o que os  imunologistas Prof. Dr. Wolfgang Schamel e a Drª. Susana Minguet, da Universidade de Freiburg , e sua equipe de pesquisadores, demonstraram.

Pesquisadores acreditavam anteriormente que um antígeno tal como um patógeno tem que se ligar a um receptor de células T, de modo a ativá-la, provocando assim uma resposta imunitária.

"Nós demonstramos que não é a ligação a um antígeno que faz com que o interruptor se acione por configuração; isso acontece espontaneamente", disse Schamel.

ESTADOS DOS RECEPTORES DA CÉLULA T

O receptor das células T , que está localizado na membrana exterior, reconhece os antígenos, em outras palavras, as substâncias estranhas, e se liga a elas. Esse receptor pode ter duas estruturas diferentes: o receptor de células T em repouso num estado inativo, e o chamado receptor ligado, que está numa conformação ativa.

No estado ativo, o conjunto de receptores das células T ligam o movimento das rotas de sinalização na célula T que acionam uma resposta imune - os ataques das células T ao intruso. Schamel & Minguet descobriram que um receptor de células T alterna entre estes dois estados, mesmo na ausência de um antígeno.

Quando um antígeno entra um organismo, ele só pode se ligar a um receptor de células T ativo, que é um receptor de conformação ativa, e não um receptor em repouso. Quando isso acontece, o número de receptores ativos aumenta, e a célula T é ativada.

SÍNTESE DE COLESTEROL

Um receptor inicializado é suficiente para ativar a célula T sem que a ligação a um antígeno seja necessária. Isto significa que, embora nenhum antígeno esteja presente, uma resposta imune pode ser desencadeada erroneamente, se há muitos receptores instruídos.

Um mecanismo específico evita isto: o colesterol, um lipídeo abundante na membrana, se liga apenas a receptores no estado inativo e, consequentemente, os estabiliza. Isto reduz o número de receptores de células T que espontaneamente podem mudar para o estado ativo, e a célula T não é ativada.

Assim, apenas quando um antígeno se ligar a um receptor de células T será iniciado a mudança dos receptores de um estado inativo para o ativo e as células T serão ativados.

Uma vez que apenas o colesterol pode se ligar a um receptor de células T inativa, isto é uma interação específica.

"Estamos entre os primeiros investigadores sendo capazes de demonstrar um efeito funcional de uma interação de um lipídeo com uma proteína trans-membrana," disse Schamel, que ainda explica:  “Esta interação regula a conformação e, portanto, a atividade do receptor".

A célula sintetiza o colesterol necessário, o que significado que ingerir mais ou menos colesterol através de alimentos não influencia na quantidade deste lipídeo na membrana celular.

Artigo do artigo científico original AQUI (Revista Immunity)

Artigo original que foi traduzido AQUI (reliawire.com)

Frutose pode afetar os genes

Produtos com adição de xarope de milho

A Forbes é conhecida como uma revista de negócios. Mas também publica artigos em vários outros campos, o que inclui temas de saúde. Aqui está uma publicação sobre as consequências da adição de adoçantes à base de xarope de milho em incontáveis produtos com finalidades alimentícias para a população em geral. Os efeitos são a nível dos genes e interfere em funções neurológicas. Diz respeito a estudos publicados em revistas importantes como The Lancet e Cell Magazine. Devemos ter atenção que em produtos nacionais esse aditivo pode ser simplesmente chamado de xarope de glicose na listagem de ingredientes que aparecem nos rótulos.   

DIETAS RICAS EM FRUTOSE CAUSAM DANOS AOS GENES RELACIONADOS À MEMÓRIA E METABOLISMO

Autor David DiSalvio

Publicado originalmente em 26/04/2016

O xarope de milho de alto teor de frutose (HFCS) é um dos mais importantes componentes de uma mercearia, um aditivo barato encontrado em tudo, desde o refrigerante até o molho de espaguete. Nós já sabemos que a dieta tem um grande papel nessa estrada de propensão à obesidade e diabetes, mas de acordo com um novo estudo financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, a frutose pode também estar fazendo danos generalizados aos nossos genes.

O estudo é o primeiro a examinar todas as redes de genes afetados pela frutose que resultam em mudanças no funcionamento do cérebro e do metabolismo, mais de 20.000 genes no total. Embora o estudo tenha sido realizado utilizando ratos, os investigadores informam que a maioria dos genes sequenciados são comparáveis ​​aos dos seres humanos, incluindo mais do que 200 genes no hipocampo, uma área do cérebro importante para a memória, e 700 no hipotálamo, a região do centro de controle metabólico do cérebro.

Quando os genes no cérebro são corrompidos pela frutose, dizem os pesquisadores, uma série de prejuízos à saúde está no horizonte. De acordo com Xia Yang, co-autor sênior do estudo e um professor assistente de biologia integrativa e fisiologia da UCLA, "a doença de Parkinson, depressão, transtorno bipolar e outras doenças cerebrais" são todos resultados potenciais de perturbações genéticas causadas pela frutose.

A pesquisa precedente por membros dessa equipe teria verificado que a frutose aumenta os níveis de moléculas tóxicas no cérebro que danificam a comunicação entre as células. Os efeitos se ajustam ao longo do tempo, os autores do estudo afirmam, de modo que ingerir uma dieta carregada com esse tipo de frutose (HFCS) pode reduzir de forma concebível a capacidade cerebral de aprendizagem e de memória. "A comida é como um composto farmacêutico que afeta o cérebro", acrescentou Fernando Gomez-Pinilla, professor de neurocirurgia da UCLA, biologia integrativa e fisiologia, e co-autor sênior do artigo.

Os pesquisadores da UCLA relataram que eles foram capazes de identificar o mecanismo pelo qual a frutose gera danos aos genes no cérebro. Ao alterar um dos quatro nucleotídeos que compõem o DNA, as dietas ricas em frutose acionam os interruptores dos genes "ON" ou "OFF" (liga/desliga), alterando a sua função. Estudos anteriores em ratos mostraram resultados similares de alteração nos genes, embora a investigação ainda não tenha sido replicada em seres humanos.

Durante seis semanas, os ratos deste estudo consumiram água com frutose, no valor de cerca de um litro de refrigerante por dia em termos humanos. Esses, e um grupo de controle que beberam apenas água, foram então treinados para executar um labirinto, e os resultados mostraram que o grupo de consumo de frutose levou o dobro do tempo para navegar pelo labirinto que o grupo só com água, apesar do mesmo nível de formação, indicando uma memória prejudicada. Os ratos sob frutose também tiveram elevação muito maior da glicose no sangue, de triglicérides e dos níveis de insulina.

Os pesquisadores informaram que a quantidade de frutose dada aos ratos "é relativamente alta e reflete mais sobre os indivíduos que dependem de refrigerante e alimentos adoçados com açúcar como principais fontes de água e ingestão0 de energia em uma base diária para um período de tempo. "Mas, acrescentaram, que eles também testaram recentemente uma quantidade muito menor de frutose, cerca de metade do montante a partir do estudo, que é mais representativo do consumo humano médio, e até agora os resultados estão tendendo para a mesma direção: "Descobrimos efeitos adversos semelhantes sobre os parâmetros fisiológicos e vamos testar o impacto genômico neste nível mais baixo de consumo de frutose."

Nós consumimos frutose em outras fontes além do xarope de milho (HFCS) - mais notavelmente das frutas - mas é a quantidade de frutose extra que se está consumindo é o que está em questão. O Departamento de Agricultura estima que os americanos consumiram uma média de 27 libras de alta frutose xarope de milho em 2014. Uma vez que é uma alternativa tão barata para o açúcar, e vem em uma forma líquida facilmente combinável, é um padrão de adição para muitos fabricantes de produtos alimentícios. Mas mesmo que estejamos consumindo uma grande quantidade do adoçante, estamos ingerindo menos agora do que há apenas uma década. Por pessoa o consumo foi de quase 60 libras por ano em 2005, respondendo por quase metade de todos os adoçantes espalhados através de cada corredor de prateleiras de supermercados (o que é apenas parcialmente uma boa notícia, no entanto, uma vez que outros adoçantes artificiais preencheram essa parcela, mas isso é outra história de saúde).

O estudo também examinou a possibilidade de que consumir mais ácidos graxos ômega-3 - DHA - a partir de fontes como o salmão selvagem (não desses peixes criados em cativeiro) pode reverter os efeitos dos danos aos genes induzidos pela frutose. Um terceiro grupo de ratos no estudo recebeu água com frutose com a adição de DHA durante seis semanas. Quando testados no labirinto contra os outros dois grupos de ratos (um que bebeu água com frutose e o outro que bebia apenas água), o grupo de DHA-frutose teve uma performance similar ao grupo só com água, o que sugere que o DHA compensa os efeitos prejudiciais à memória da frutose. Os pesquisadores acreditam que o DHA inverte as interrupções que a frutose causas nos genes, pelo menos no curto prazo.

"O DHA muda não apenas um ou dois genes; parece empurrar o padrão genético inteiro de volta ao normal, o que é notável ", disse Xia Yang.

Os pesquisadores foram rápidos em apontar, no entanto, que o DHA não é um antídoto a longo prazo para os efeitos negativos de comer uma dieta rica em xarope de milho. Os resultados do estudo nos ratos foram positivos, mas mais pesquisas são necessárias para completar as conclusões. A melhor política para nós, seres humanos, é reduzir a quantidade de frutose que comemos, juntamente com todos os edulcorantes, e ponto final.

Título do artigo original:

Diets Heavy In Fructose Damage Genes Related To Memory And Metabolism, Says Study

LINK do original AQUI:

O estudo foi publicado online na EBioMedicine, um jornal publicado conjuntamente pela revista Celle e The Lancet. 

Insulina e disfunção de endotélio

INSULINA E ATEROSCLEROSE

A resistência à insulina e a disfunção do endotélio - um mapa fisiopatológico

É bastante clara a relação entre distúrbios metabólicos e doenças cardiovasculares. A resistência à insulina é uma parte importante das operações biológicas envolvidas com enfermidades cardíacas e o artigo a seguir se presta a mostrar como a insulina orquestra uma complexa teia de eventos fisiológicos que levam a severos prejuízos da função vascular. O endotélio é a camada interna dos vasos, local onde se estabelecem as placas que obstruem a passagem de sangue, em situações como o infarto e o acidente vascular cerebral isquêmico. Aqui o enfoque não está na biologia das gorduras, mas sim em eventos fisiológicos precussores. Foram traduzidos apenas as partes específicas da fisiopatologia. Os interessados em ver o artigo original na íntegra basta acessar o link no final desse post.

Artigo original: Role of Insulin Resistance in Endothelial Dysfunction (Papel da resistência à insulina na disfunção endotelial)

RESUMO

A resistência à insulina é frequentemente associada com a disfunção endotelial e tem sido proposto que desempenha um papel preponderante nas doenças cardiovasculares. A insulina exerce ações pró e anti-aterogênicos na vasculatura. O equilíbrio exercido pela insulina entre as ações vasodilatadores dependentes de óxido nítrico (NO) e das ações vasoconstritoras dependentes de endotelina-1, é regulada pela PI3K - fosfatidilinositol 3-dependente de quinase - e pela MAPK - proteína-quinase ativada por mitogéno - de sinalização dependente de endotélio vascular, respectivamente. Durante condições de resistência à insulina, ocorre deficiência na via específica da sinalização dependente de PI3K o que pode causar um desequilíbrio entre a produção de NO e a secreção de endotelina-1 levando a disfunção endotelial. Sensibilizadores de insulina que têm como alvo seletivo a insuficiência da via da sinalização de insulina são conhecidos em melhorar a disfunção endotelial.

Nesta revisão, discutimos os mecanismos celulares no endotélio subjacente às ações vasculares da insulina, o papel de resistência à insulina na mediação da disfunção endotelial, e o efeito de sensibilizadores de insulina em restabelecer o equilíbrio nas ações pró e anti-aterogênicas da insulina.

INTRODUÇÃO

A resistência à insulina desempenha um papel fisiopatológico na diabetes tipo 2 e está frequentemente presente na obesidade, hipertensão, doença arterial coronariana, dislipidemias e síndrome metabólica [1,2]. A epidemia global de obesidade está impulsionando o aumento da incidência e prevalência de resistência à insulina e as suas complicações cardiovasculares [3]. A insulina regula a homeostase da glicose, não apenas por promover a disposição de glicose ao músculo esquelético e ao tecido adiposo, e a inibição da gliconeogênese no fígado [2], mas também através do controle do fornecimento de nutrientes ao tecidos-alvo por ações na microvasculatura [4]. A produção de óxido nítrico (NO) induzida pela insulina a partir de endotélio vascular leva ao aumento do fluxo de sangue que melhora ainda mais a captação de glucose no músculo esquelético [5].

Ao nível celular, o equilíbrio entre fosfatidilinositol 3-kinase- (PI3K) dependente das vias de sinalização de insulina que regulam a produção de NO endotelial e da proteína quinase ativada por mitógeno  (MAPK), também dependente das vias de sinalização da insulina regulam a secreção da vasoconstritora endotelina-1 (ET-1), determinam a resposta vascular da insulina.

A resistência à insulina é geralmente definida como uma diminuição da sensibilidade ou da capacidade de resposta às ações metabólicas da insulina, tais como a eliminação da glucose mediada por insulina. No entanto, a diminuição de sensibilidade das ações vasculares da insulina também desempenha um papel importante na fisiopatologia dos estados de resistência insulínica [6,7]. Com efeito, a resistência à insulina endotelial é tipicamente acompanhada pela redução da via PI3K-NO e uma via MAPK- ET-1 intacta ou aumentada. Os estados de resistência à Insulina estão associados a alterações metabólicas, que incluem a glicotoxicidade, a lipotoxicidade e a inflamação que também levam à disfunção endotelial.

Com efeito, a deficiência na rota específica na sinalização dependente de insulina da PI3K contribui para recíprocas relações entre a resistência à insulina e a disfunção endotelial que promovem o agrupamento de doenças metabólicas e cardiovasculares em estados resistentes à insulina [8]. Aqui, discutimos o papel da resistência à insulina em intervenções terapêuticas da disfunção endotelial que pode simultaneamente melhorar funções metabólicas e endoteliais nas condições de resistência à insulina.

DISFUNÇÃO ENDOTELIAL

O termo "disfunção endotelial" refere-se a um fenótipo endotelial desadaptado caracterizado pela biodisponibilidade reduzida de NO, aumento do estresse oxidativo, e elevada expressão de fatores pró-inflamatórios e pró-trombóticos e vaso reatividade anormal [9]. O endotélio saudável desempenha um papel central em funções homeostáticas através da ativa secreção de uma variedade de moléculas que atuam em modos parócrino, autócrino e endócrino. Estas moléculas afetam o tônus vascular, o crescimento e proliferação do músculo liso endotelial e vascular (VSMC), as interações leucócitos/endotélio, a adesão de plaquetas, a coagulação, inflamação e a permeabilidade. O tônus vascular é modulado por substâncias vasoativas derivadas do endotélio que incluem vasodilatadores (por exemplo, óxido nítrico, prostaglandinas (PGI2), fator derivado de endotélio de hiperpolarização (EDHF), ácidos epoxieicosatrienóico (EETs)) e vasoconstritores (por exemplo, angiotensina II (Ang II), ET-1, prostanóides, os isoprostanos). Além de afetar o tônus ​​vascular, os vasodilatadores chave, tais como NO e prostaciclina são anti-proliferativos e anti-inflamatórios, enquanto os vasoconstritores, tais como a ET-1 e Ang II são mitogênicos e pró-inflamatórios.

Tanto em macro e micro vasos (arteríolas, capilares e vênulas que tem menos de 150 micra de diâmetro), o saldo em ações de vasodilatadores e vasoconstritores determina o tônus vascular e a função endotelial.

O NO, um importante determinante da função endotelial, é produzido no endotélio vascular pela ativação da NO-sintase endotelial (eNOS) [10]. As ações vasodilatadoras do NO são primariamente mediadas através de reduções das concentrações intracelulares de cálcio Ca2+ na VSMC secundária à ativação da guanilato-ciclase mediada pelo NO e a formação de GMPc. Elevações no Ca2+ citoplasmático endotelial secundário a ativação dos tortuosos receptores acoplados à proteína G serpentina (por exemplo, receptor de acetilcolina) promovem a ligação de calmodulina e posterior ativação da eNOS. Além disso, a fosforilação da eNOS em Ser¹¹⁷⁷ (posição 1177 do amino ácido serina) por quinases de serina que incluem as Akt, AMPK, e PKA também estimulam a produção de NO num modo independente do Ca2 +. A disponibilidade de L-arginina (substrato para eNOS) e co-fatores enzimáticos (NADPH, flavina-adenina dinucleótido [FAD], mononucleótido de flavina [FMN], e tetrahidrobiopterina [BH4]) também desempenham um papel na regulação da produção de NO pela eNOS [11]. Além de diminuir o tônus vascular, o NO diminui a expressão de moléculas de adesão celular vascular, atenua a produção de citosinas pró-inflamatórias, diminui o recrutamento de leucócitos, inibe a proliferação do VSMC, opõe-se à apoptose, atenua a agregação de plaquetas, e reduz a adesão de monócitos à parede vascular [12]. Assim, a redução da biodisponibilidade de NO favorece um fenótipo vascular disfuncional. Devido à natureza sistêmica desse conjunto de eventos, as manifestações de disfunção endotelial variam dependendo da natureza do leito vascular.

O endotélio disfuncional é um prenúncio de aterosclerose e pode também contribuir para eventos cardiovasculares. É importante ressaltar que a disfunção endotelial está associada independentemente com eventos cardíacos e é marcador para morte de causa cardíaca, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral [13]. Curiosamente, a disfunção endotelial está também relacionada com estados de resistência à insulina, incluindo a diabetes, a obesidade, e à síndrome metabólica [14]. Isso aumenta a suscetibilidade dos pacientes com essas doenças metabólicas para as complicações cardiovasculares, incluindo aterosclerose acelerada, doença cardíaca coronariana e hipertensão.

(...)

Resistência seletiva para ações da insulina no endotélio

Os estados de resistência à insulina são caracterizados por atenuação de algumas respostas específica à insulina na célula, enquanto outras ações de insulina não só persistem como podem ser exacerbadas. Esta resistência à insulina seletiva é observada no fígado, onde a supressão de produção de glucose mediada pela insulina é prejudicada, mas não a lipogênese [20]. Da mesma forma, no endotélio, a produção estimulada pela insulina de óxido nítrico (NO) é prejudicada, mas não a produção da ET-1 [21]. Esta resistência seletiva à insulina é explicada pelo comprometimento específico de rotas das vias de sinalização da insulina (Figura 1). As rotas de sinalização da insulina que regulam tanto a produção endotelial de NO e ET-1 já foram elucidadas [4,22]. (Uma descrição detalhada destas vias é apresentada adiante neste artigo, mas brevemente:) a ligação da insulina aos seus receptores resulta na fosforilação do IRS-1 (substrato de receptor de insulina 1), que em seguida, se liga e ativa PI3K. PI-3,4,5-trifosfato (PIP3), um produto de atividade de PI3K, estimula a fosforilação e ativação de PDK-1 que, por sua vez fosforila e ativa Akt. A Akt fosforila diretamente eNOS na Ser¹¹⁷⁷ resultando em aumento da atividade de eNOS e posterior produção de NO. A insulina estimula a produção da ET-1 utilizando vias de sinalização MAPK dependente (mas não dependente de PI3K) [23]. A insulina estimula o aumento da expressão de PAI-1, VCAM-1 e E-selectina em endotélio usando a via MAPK-dependente [24,25]. A inibição da via PI3K ou Akt induzida pela insulina aumenta PAI-1 e a expressão de Moléculas de Adesão [24]. Estes achados sugerem que que as vias PI3K / Akt estimuladas pela insulina opõe fatores aterotrombóticos no endotélio por múltiplos mecanismos incluindo a produção de moléculas benéficas, como o NO e a inibição de moléculas patogênicas incluindo PAI-1, ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina. Na configuração de uma redução seletiva da ativação PI3K e hiperinsulinemia compensatória, as ações pró-hipertensivas, aterogênicas, trombogênicas, e pró-coagulantes da insulina dominam e levam a disfunção endotelial.

No gráfico abaixo vemos a posição de vários desses personagens na
 disfunção do endotélio:

 Figura 1. Transtorno específico da via de sinalização da insulina e disfunção endotelial

O ramo PI 3-quinase da sinalização da insulina regula a produção do NO (Óxido Nitroso) NO e a vasodilatação do endotélio vascular. O ramo MAP-quinase de sinalização de insulina controla a secreção de endotelina-1 (ET-1) e a expressão da molécula de adesão no endotélio vascular. A glicotoxicidade, lipotoxicidade, e várias citocinas ativam moléculas sinalizadoras que inibem a sinalização PI3K / Akt.

Personagens:

eNOS: óxido nítrico sintase endotelial;

IRS: o substrato do receptor da insulina;

MEK: MAPK quinase;

MAPK: proteína quinase ativada por mitógeno;

PDK: proteína quinase dependente de 3-fosfoinositídeo;

PKC: proteína-quinase C;

IRS: o substrato do receptor da insulina;

ERK: quinase extracelular regulada por sinal;

JNK: C-Jun N terminal quinase;

p70S6K: p70 ribossomal S6 quinase;

AP-1: ativador proteína-1;

NO: óxido nítrico

e ET-1: endotelina-1.

As referências estão disponíveis no artigo original

LINK do artigo em PDF AQUI

Citocina é um termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes.

Quinase  (ou cinase) é um tipo de enzima que transfere grupos fosfatos de moléculas doadoras de alta energia (como o ATP) para moléculas-alvo específicas (substratos). O processo tem o nome de fosforilação. A molécula-alvo pode ativar-se ou inativar-se mediante a fosforilação. Todas as cinases necessitam de um íon metálico divalente como o Mg2+ ou o Mn2+ para transferir o grupo fosfato. Estas enzimas são ativadas pelo AMP cíclico, que catalisa a fosforilação de determinadas proteínas.

Novo integrante no time hormonal da obesidade

Níveis reduzidos do hormônio SPEXIN podem causar obesidade na infância, e e ganho de peso em adultos 

Vários veículos de publicação no campo de saúde noticiaram recentemente a eventual importância de um novo membro do plantel de hormônios que tem relação com o controle de peso: SPEXIN. Creio que ouviremos ainda bastante coisa a respeito deste novo integrante no complexo painel de fatores participantes desse palpitante tema. Embora creio que dificilmente ele possa ser mais relevante para essa história do que os personagens mais estudados no campo lowcarb, já amplamente mostrados nesse blog.

(Artigo original publicado em 24/05/2016 no MedicalDaily - Low Levels Of The Hormone Spexin May Cause Childhood Obesity, Weight Gain In Adults)

A obesidade é, inegavelmente, um dos problemas de saúde pública mais prementes dos Estados Unidos. As razões pelas quais as pessoas ganharam tanto peso, no entanto, são um pouco mais controversas. Alguns acreditam que a obesidade é quase totalmente evitável, um resultado de escolhas de vida pouco saudáveis, como a falta de atividade física e comer demais. Outros apontam para possíveis fatores genéticos, citando situações onde as pessoas com excesso de peso se exercitam e comem direito, mas ainda assim não conseguem perder peso. Uma nova pesquisa pode contribuir para o argumento de que os fatores biológicos levam à obesidade - adolescentes obesos já mostram sinais de diferenças hormonais com seus pares com peso normal.

O estudo, publicado no Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, descobriu que os adolescentes obesos têm níveis mais baixos de spexin, um hormônio potencialmente envolvido no controle do peso. Estudos com adultos têm sugerido que ele está ligado à regulação do equilíbrio de energia do corpo e massa gorda.

"Nosso estudo é o primeiro a olhar para níveis de spexin na população pediátrica", disse Seema Kumar, um dos autores do estudo da Clínica Mayo, em Rochester, Minn., Em um comunicado para a imprensa. "Pesquisas anteriores encontraram níveis reduzidos deste hormônio em adultos com obesidade. Em geral, os nossos resultados sugerem que o spexin pode desempenhar um papel no ganho de peso iniciado numa idade precoce."

A obesidade, que ocorre quando uma pessoa tem um índice de massa corporal igual ou superior ao percentil 95, afeta cerca de 17 por cento das crianças nos EUA, de acordo com a Sociedade de Endocrinologia. A obesidade infantil, em particular, está associado a um custo de US $ 14,1 bilhões por ano em medicamentos prescritos, atendimentos de emergência e atendimento ambulatorial. A condição também está ligada a doenças cardiovasculares, diabetes e problemas ósseos e articulares.

O presente estudo examinou 51 obesos e 18 adolescentes com peso normal. Os pesquisadores analisaram os níveis de spexin no sangue dos adolescentes, em seguida, dividiram os participantes com base neste nível. Entre aqueles com a menor quantidade do hormônio, as chances de ter obesidade foram de 5,25 vezes maior do que no grupo com os níveis mais altos.

Uma pesquisa anterior sugeriu o hormônio produz a perda de peso em roedores; níveis mais elevados, levam a uma redução no consumo de alimento e o aumento da atividade física.

"Vale ressaltar que vemos tais diferenças claras em relação a spexin entre adolescentes obesos e magros", disse Kumar. "Como este é um estudo transversal, é necessária mais investigação para explorar o significado fisiológico do spexin, como ele pode estar envolvido no desenvolvimento da obesidade na infância, e se ele pode ser usado para tratar ou controlar essa condição."

Fonte: Kumar S, Hossain J, Nader N, Aguirre Castaneda R, Sriram S, Balagopal B. A diminuição dos níveis circulantes de Spexin em crianças obesas. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. De 2016.

Artigo de Ali Venosa
Para MedicalDaily
link do original: AQUI