Alzheimer: como a dieta low carb pode ser o caminho da prevenção! (Parte IV)

O QUE FAZER E O QUE NÃO FAZER PARA PREVENÇÃO DO ALZHEIMER

Artigos dessa série sobre Alzheimer

PARTE I - A DIABETES TIPO III

PARTE II -  AS QUESTÕES METABÓLICAS

PARTE III - A DIETA LOW CARB COMO TERAPÊUTICA

O que evitar como auxílio à prevenção da Doença de Alzheimer?

• Medicamentos do tipo estatinas (remédios populares para reduzir o colesterol, NT): O colesterol é uma parte vital da bainha isolante de mielina dos neurônios e ajuda na propagação dos impulsos nervosos; os intermediários metabolitos na via de biossíntese do colesterol que são inibidos pelas estatinas são necessários para produzir a CoQ10 (coenzima Q 10), bem como GLUT4s funcionais. O colesterol é também uma parte integrante da membrana de plasma, conferindo estabilidade estrutural. Qualquer interrupção induzida por medicamentos na síntese endógena do colesterol -  especialmente quando combinada com uso prolongado, e com as recomendações gerais para as pessoas limitar a ingestão dietética – pode matar de fome o cérebro em sua luta por nutriente absolutamente crítico. Na verdade, os níveis elevados de colesterol na vida adulta estão associados com um risco reduzido de demência, e o líquido céfalo-raquidiano (LCR) de pacientes com DA demonstra ser mais reduzido em colesterol do que a de controles saudáveis.^62,63 A (enzima) HMG-CoA redutase - alvo da terapia por estatinas -  é abundante em células cerebrais. Elas necessitam de um fornecimento constante de colesterol, e, quando a sua produção é inibida, o resultado é uma perda de mielina, bem como a malformação de membranas - incluindo aquelas da mitochondria.⁸ O comprometimento da função mitocondrial priva o cérebro de ATP. Não é nenhuma surpresa que as décadas de recomendações para a redução do consumo de colesterol e o excesso de zelo na prescrição de estatinas está em paralelo ao aumento da incidência de DA.⁶

• Alimentos processados​​: Estes apresentam um assalto nutricional quádruplo em cima de um cérebro que sofre os estragos da dieta moderna: são normalmente ricos em carboidratos refinados; ricos em óleos vegetais facilmente oxidados (rançosos); baixo em antioxidantes; e com baixo teor de vitaminas e minerais.

• Insulina exógena: Embora a insulina tem sido demonstrado melhorar a memória e cognição aguda, altos níveis crônicos de insulina são conhecidos por prejudicar a função do cérebro.^42,64 A insulina exógena serviria para inibir a IDE (enzima depuradora de insulina) mais fortemente, impedindo assim a liberação de ßA, fazendo-a ficar mais tempo no líquido intersticial cerebral, onde fica sujeito a glicação e oxidação. Como se observa, o maior risco para a DA é reservado para portadores ApoE4 que são tratados com insulina exógena.

Terapias nutricionais e cuidados adicionais como prevenção da Doença de Alzheimer

Os danos observados em cérebros DA são complexos e multifatoriais. Qualquer intervenção destinada a atrasar ou, eventualmente, reverter esse dano, portanto, deve ser uma estratégia multifacetada projetado para atender o maior número de fatores favoráveis possível. A maioria destas práticas potencialmente úteis são da área da nutrição, mas ambas (restrições e adições) podem ser consideradas modificações do estilo de vida.

Obviamente, a base do que pode ser considerado uma estratégia “Anti-Alzheimer”  é uma dieta reduzida em carboidratos (Dieta Low Carb).

Além disso, existem inúmeros suplementos nutricionais que podem ser eficazes com base em suas funções bioquímicas:

• Picolinato de cromo: O cromo é necessário para o bom funcionamento do receptor de insulina, e tem sido comprovado em ajudar a glico-regulação e sensibilidade da insulina.^58,59

• Zinco: A enzima degradante de Insulina requer zinco como um cofator.⁵⁷

• Óleo de fígado de bacalhau (melhor qualidade possível): Para equilibrar a relação Ω6 / Ω3 e diminuir a inflamação. Geralmente os óleos ricos em ácidos graxos Ω6 (n-6) induzem a inflamação no corpo, enquanto que os óleos ricos em Ω3 estimulam as vias anti-inflamatórias. A proporção de Ω6 para Ω3 na dieta americana moderna é estimada ser tão elevada quanto 30: 1, enquanto que os nossos padrões alimentares evolutivos sugerem que é fisiologicamente adequado uma relação mais estreita como 3: 1. ^36,60 Adicionalmente, desequilíbrios dietéticos desses ácidos graxos causam desequilíbrios na sua incorporação nas membranas  e organelas celulares, resultando em alteração da permeabilidade e aumento da vulnerabilidade à peroxidação lipídica.

• Triglicerídeos de cadeia média (TCMs): Estes ácidos graxos saturados (principalmente encontrados em óleos de coco e de semente de palma) são metabolizados de forma diferente dos outros e podem servir como uma fonte de cetonas, mesmo na ausência da restrição de carboidratos.⁶¹

• L-carnitina: Este aminoácido é necessária pela carnitina palmitoiltransferase-1, a enzima responsável pelo transporte de ácidos graxos para as mitocôndrias, bem como outras enzimas na degradação das gorduras.⁵⁰ Um paciente com uma dieta low carb com a intenção específica de incrementar a oxidação dos ácidos graxos e da cetogênese provavelmente poderia se beneficiar de carnitina suplementar.

• Coenzima Q10: CoQ10 é um membro vital do sistema de transporte de elótrons na mitocôndria (e, por conseguinte, na geração de ATP) e também um potente antioxidante. A administração CoQ10 foi mostrada em reduzir a produção de ROS (espécies reativas de oxigênio, radical livre, NT) mitocondrial expostos a ßA em modelos animais de diabetes.¹⁸ Com o cérebro do DA lutando para produzir energia e sob grande stress oxidativo, a CoQ10 pode ser um poderoso adjuvante.

• Antioxidantes: Além de aumentar os alimentos ricos em antioxidantes na dieta, a suplementação de N-acetil-cisteína para a regeneração de glutationa pode ser útil. (É interessante notar que os frutos mais ricos em antioxidantes também são os mais baixos no índice e carga glicêmica; ou seja, os berries) Suplementar com superóxido dismutase, também pode ser benéfico.

• Atividade física: A atividade física induz o recrutamento de GLUT4s e, finalmente, ajuda a manter a sensibilidade à insulina. O treinamento de resistência ou de levantamento de peso (musculação) pode ser particularmente benéfico, uma vez que serve para aumentar a massa muscular e, potencialmente, aumentar a sensibilidade à insulina. Isto pode ser especialmente protetor se iniciado mais cedo na vida, de modo a minimizar o impacto da sarcopenia (perda de massa muscular) com a idade.

• Redução do estresse: o cortisol, o principal glicocorticoide e o hormônio do estresse, libera glicose em resposta a estressores agudos.²⁵ Em nosso ambiente moderno hiper-estressante, os nossos corpos quase sempre percebem terríveis ameaças ao nosso redor. Níveis de cortisol cronicamente elevados pode induzir a hiperglicemia, mesmo no contexto de uma dieta reduzida de carboidratos.

• B12: Considerando que a vitamina B12 não é necessariamente requerida para uma dieta terapêutica para a DA, é importante notar que a perda de memória e o declínio cognitivo são insidiosos sinais de deficiência de vitamina B12 a longo prazo. A suficiência de ácido no estômago é necessária para a absorção de vitamina B12 e a produção de ácido no estômago naturalmente diminui com a idade (considere-se a questão da recomendação habitual de medicamentos como o omeprazol e similares que reduzem a produção de ácido clorídrico pelo estômago, NT). Combine isso com a possibilidade de que as pessoas mais velhas são menos propensas a consumir alimentos ricos em vitamina B12 (pois exige um pouco mais de esforços para produzir do que os alimentos convenientes, ou prontos para consumo baseados de carboidratos refinados). A deficiência de vitamina B12 torna-se bastante comum em idosos. A deficiência de vitamina B12 até pode ser confundida com DA, por isso é que vale a pena ter níveis de vitamina B12 medidos em exames de sangue se houver suspeita de DA.

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Diferenças entre a Apolipoproteina E3 e E4

Sabe-se que a diferentes isoformas dessa apolipoproteina tem importância em situações tão sui-generis como a Leishmaniose Visceral. 

O gene apoE humano, mapeado no braço longo do cromossomo 19 (19q13.2), codifica uma glicoproteína com 317 aminoácidos, a qual desempenha um papel fundamental para o catabolismo de componentes ricos em triglicérides no corpo humano. Em humanos, existem três alelos principais do gene apoE, decorrentes de apenas duas alterações no DNA, chamados de:

 e2, e3 e e4. (fonte)

O que é a Apolipoproteína E?

As lipoproteínas são vesículas que transportam substâncias não-solúveis em água - tais como ácidos graxos e colesterol - através da corrente sanguínea. As apolipoproteínas aparecem na superfície de lipoproteínas, onde servem como ligantes (fatores de reconhecimento) para os receptores e como co-fatores em processos enzimáticos.⁸ O gene para a ApoE ocorre em três isoformas (E2, E3 e E4), e teoriza-se que a sua distribuição é relativa a padrões de migração evolutivos humanos e a adoção histórica de uma agricultura com base em cereais.²³ Grupos com maior tempo de exposição ao consumo de grãos têm uma frequência inferior de E4, sugerindo que a ingestão elevada de carboidratos pode ter sido uma seleção contra E4.⁵

As três isoformas da ApoE diferem por apenas um aminoácido, mas esta substituição tem implicações bioquímica dramáticas.¹² Estas substituições únicas afetam a tendência de se tornar glicada, bem como determina a afinidade de ligação de enzimas e receptores, razão pela qual as três isoformas estão associados a diferentes tendências das medidas no soro das frações  LDL, VLDL e dos triglicéridios.⁸

Os neurônios possuem receptores da ApoE, o que sugere que a ApoE desempenhe um papel na entrega e liberação de ácidos graxos, colesterol, e de fosfolípidos para o cérebro. A entrega e reciclagem de colesterol no cérebro é crítica porque o cérebro contém 25 por cento do colesterol total do corpo humano – que funciona como anti-oxidante, isolante elétrico e componente estrutural essencial das membranas plasmáticas. A ApoE4 está associada com a redução de captação de LDL e todas as consequências que resultariam de uma incapacidade de entregar colesterol e ácidos graxos para as células alvo.⁶ O colesterol é um contribuinte essencial para a estrutura e função do cérebro, e qualquer interrupção no seu fornecimento tem extremas consequências para a função cognitiva.

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Diferenças entre um cérebro normal e com DA

Ocorre atrofia geral, inclusive da região do hipocampo (memória), aumento de espaços com LCE (líquido céfalo raquidiano) e outras alterações.

Placas amiloides (fora do neurônio) e emaranhados neurofibrilares (dentro dos neurônios) em um cérebro com DA.

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This article appeared in Wise Traditions in Food, Farming and the Healing Arts, the quarterly journal of the Weston A. Price Foundation, Summer 2014

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LINK DO ARTIGO ORIGINAL

Amy Berger é a autora e tem esse excelente blog:

http://www.tuitnutrition.com/

Alzheimer: como a dieta low carb pode ser o caminho da prevenção! (Parte III)

DIETA LOW CARB COMO TERAPIA PARA A DOENÇA DE ALZHEIMER

Se a Doença de Alzheimer é principalmente o resultado de um cérebro incapaz de metabolizar a glicose corretamente, então as intervenções destinadas a prevenir ou melhorar essa condição deve incluir uma transição para uma fonte de combustível que não seja a glicose, reduzindo os níveis de insulina periférica para restaurar a sensibilidade na barreira hemato encefálica – BHE - e proporcionar um oferta abundante de substâncias protetoras. Como um modelo para orientar a terapia, podemos olhar para o que acontece durante o jejum, a fome, ou a restrição de carboidratos para ver os processos pelos quais um organismo privado de glicose se sustenta. O interruptor principal que ocorre na ausência ou redução de glicose exógena é que a transição do corpo para utilização dos ácidos graxos, corpos cetônicos (KBs), e pequenas quantidades de glicose derivada da gluconeogênese (formação de glicose a partir de aminoácidos e outras substâncias). ^{48, 49}

Alega-se frequentemente que a glicose é o único combustível do cérebro, ou que o cérebro requer mais de 120 gramas de glicose por dia. Esta sumarização grosseiramente simplifica a fisiologia humana. A glicose é regularmente citada como o combustível "preferido" para o corpo e o cérebro. No entanto, essa preferência está  no sentido de que  geralmente é usado em primeira instância. Não é nem mais eficiente nem mais segura do que dois dos outros combustíveis que o corpo e o cérebro podem utilizar: os ácidos graxos e os corpos cetônicos - KBs. Os KBs podem fornecer até 60 por cento da energia do cérebro, poupando, assim, o pouco de glicose que é metabolizada para suprir o resto do corpo.⁴⁷

Os KBs são muitas vezes vistos como tóxicos, mas este não é o caso. Eles são uma parte absolutamente normal do metabolismo energético humano que preferencialmente alimenta o cérebro, enquanto a maior parte do resto do corpo funciona sob ácidos graxos durante os tempos de menor disponibilidade de carboidratos.⁵⁰ A visão negativa dos KBs decorre da confusão a respeito da cetose dietética benigna (CDB) e cetoacidose diabética (CAD). A CDB ocorre como resultado de reduções drásticas no consumo de carboidratos, enquanto CAD é vista em diabéticos tipo 1 não tratados, que não produzem insulina, e têm capacidade extremamente limitada para queimar a glicose e, portanto, estão em um estado constante, descontrolado de catabolizar (quebrar) o próprio músculo e o tecido adiposo para uso como combustível. Apesar de ambas as condições indicarem que o corpo está queimando gordura a uma taxa elevada, são mundos à parte na implicação fisiológica. Durante a CDB por redução de carboidratos, as concentrações de corpos cetônicos no sangue são tipicamente não superiores a 4-6 mM, sem alteração na acidez do sangue. Na CAD, no entanto, a concentração de cetona no sangue pode chegar a até 25 mM – uma magnitude muito maior – e o pH e do sangue pode diminuir para níveis fatais que ultrapassam a capacidade de tamponamento ácido do corpo. ⁴⁷

A dieta cetogênica tem uma longa história de eficácia para distúrbios do sistema nervoso central, principalmente na epilepsia. ^46,47 Os corpos cetônicos são mais eficientes do que a glicose e induzem menos dano oxidativo. ⁴⁷  Além disso, os KBs são trazidos para o cérebro por  transportadores monocarboxilados  - independentemente de glicose e da insulina - assim a sua absorção não é prejudicada quando a sinalização de insulina falha.⁵¹

Isso levanta a questão, se o cérebro está se esforçando para usar a glicose, por que não mudar imediatamente para reabastecimento com cetonas? A resposta é que as cetonas suficientes não estão disponíveis. Devido às exigências de vários sistemas diferentes de tecidos, o corpo como um todo funciona sob glicose, ácidos graxos, e KBs simultaneamente, em alguma medida. No entanto, os percursos são, em grande parte antagonistas; onde um predomina, outro é inibido. A glicose induz a secreção de insulina, e a insulina inibe a CPT-1, uma enzima responsável por levar ácidos graxos para as mitocôndrias para serem utilizados. Portanto, quando os níveis de insulina são elevados, os ácidos graxos não são  utilizados como combustível e não ocorre uma cetogênese significativa. (os KBs são um subproduto do metabolismo de ácidos graxos.) Assim, mesmo que o cérebro esteja "morrendo de fome" precisando de combustível, os KBs não serão produzidos em quantidade suficiente. O resultado final de um paciente com DA é que o cérebro não metaboliza a glicose eficazmente e não há combustíveis alternativos disponíveis. No caso de células neuronais, que têm tais enormes necessidades energéticas, as consequências dessa interrupção no fornecimento de combustível são devastadoras.

Se as cetonas são fonte primária de combustível do cérebro em condições de menor disponibilidade de glicose, então os pacientes com DA devem mostrar melhora da função cognitiva em uma dieta cetogênica ou com a administração de cetonas exógenas. Isto tem sido demonstrado em estudos duplo-cego, randomizados e controlados com placebo. Em dois estudos, a administração oral de corpos cetônicos  via bebidas mistas de triglicérides de cadeia média (TCM) resultaram num melhor desempenho em testes de cognição em comparação com o placebo, e isso foi obtido mesmo na ausência da redução de carboidratos na dieta.

Em um estudo envolvendo cetose dietética através de uma dieta de baixo carboidrato (menos de 10 por cento do total de calorias), em comparação com indivíduos em uma dieta de carboidratos (a base de 50 por cento), os indivíduos de baixo carboidrato (low carb) apresentaram melhor desempenho em testes de memória, com escores mais altos sendo correlacionados com maior nível de corpos cetônicos no soro.¹⁴ Um estudo utilizando cultura de células do hipocampo de ratos mostrou que a adição da cetona β-hidroxibutirato  (β-OHB) para células expostas a ßA não resultou em qualquer diminuição do número de dendritos ou neurônios totais - duas das alterações patológicas observadas na DA. A adição de β-OHB a uma concentração de 4 mM – alcançada numa dieta com muito pouco carboidrato – dobrou o número de células sobreviventes e na verdade aumentou o crescimento de dentritos. ⁵² A análise de cérebros de pessoas que envelheceram e ficaram livres de declínio cognitivo - demonstrou que uma perda de neurônios pode ser compensada por um aumento nos dendritos dos neurônios remanescentes para que não ocorra uma perda na rede de sinapses.⁴⁹

Se a alteração metabólica primária que ocorre durante o jejum ou uma dieta cetogênica é uma ampla mudança de afastamento da glicose e se voltando para os ácidos graxos e cetonas como combustível, com a consequente diminuição da glicose no sangue e dos níveis de insulina e a restauração da sensibilidade à insulina, então a redução do consumo de carboidratos deve levar a efeitos neuroprotetores semelhantes. Além disso, se a DA decorre de uma dieta e estilo de vida em desacordo com o que nossa história evolutiva nos preparou, então o abandono dos alimentos refinados e quimicamente alterados e um retorno a um tipo de dieta mais "primitiva" também seria provavelmente uma proteção. Especificamente, se a patogênese inicial da DA vem da hiperinsulinemia periférica, há boas razões para acreditar que a restrição de carboidratos da dieta deve ser a terapia de primeira linha para a Doença de Alzheimer. Os efeitos terapêuticos e neuroprotetores de corpos cetônicos são tão eficazes, que de fato, um pesquisador sugere que a desvantagem da moderna  dieta rica em  carboidratos é ser "ceto-deficiente”.  ⁵³

A dieta cetogénica-clássica com um escalonamento de 70-90 por cento das calorias totais provenientes de gordura pode não ser obrigatória.⁵¹ Dietas cetogênicas clássicas restringem proteína, tanto como hidratos de carbono, uma vez que 48-58 por cento dos aminoácidos nas proteínas dietéticas podem ser glicogênicos, comprometendo, assim, o efeito de uma dieta destinada a gerar uma grande quantidade cetonas e limitar a glicose tanto quanto possivel.⁴⁶ Como terapia para a DA, contudo, simplesmente reduzir a ingestão de hidratos de carbono para um ponto onde são geradas algumas cetonas e a hiperinsulinemia é corrigida, poderia ter efeitos positivos apenas por aliviar a carga metabólica no cérebro. Ou seja, pode-se colher os "benefícios" do jejum (aumento da sensibilidade à insulina, redução do estresse oxidativo, e redução da formação de AGEs) simplesmente reduzindo a ingestão de carboidratos para evitar a hiperglicemia crônica sistêmica. Além disso, uma dieta baixa em hidratos de carbono que produz cetonas e ainda permite o consumo de uma grande variedade de vegetais e frutas de baixa carga glicêmica, que são normalmente mais ricas em micronutrientes, antioxidantes e fitoquímicos do que os alimentos comuns à base de cereais e açúcar refinado e seus similares com alta carga glicêmica. ⁵⁴ Esta seria a principal rota para uma terapia alimentar mais prática, uma vez que a dificuldade em permanecer na dieta cetogênica clássica é que tipicamente que ela tem palatbilidade difícil ​​e pode parecer demasiado restritiva (não para quem estar a par das dietas paleo/low carb fartamente divulgadas recentemente, NT). Também é provável  que a maioria das pesquisas envolvendo KBs como terapia para DA  é limitada a cetonas exógenas e preparações a base de TCMs; a dieta cetogênica clássica é muito difícil de se manter. Há também o provável receio em relação a esse alto consumo de gordura, especialmente gordura saturada, apesar da crescente evidência, mesmo no mainstream médico de que a ingestão de gordura saturada não está associada a maior risco de doença cardiovascular, e que a redução na ingestão de carboidratos, de fato, pode melhorar risco de doença cardíaca.⁵⁵ Os caminhos promissores para pesquisa em terapia nutricional da DA são prejudicados por um paradigma nutricional desatualizado.  

CAMINHOS FUTUROS

Embora o genótipo ApoE4 esteja fortemente associada com o desenvolvimento da DA, nenhuma herança genética é uma sentença de morte. Pelo contrário, é a incompatibilidade entre este genótipo de caçadores-coletores e uma fonte aparentemente inesgotável de baixo custo, de açúcares e carboidratos refinados facilmente obtidos, que traz a DA a essas populações. Da mesma forma, nenhuma herança genética é um passe livre. Grupos com outras variantes do gene ApoE não estão imunes à devastação da dieta moderna. A hiperinsulinemia é o mais forte fator de risco conhecido em transportadores não E4, e supera qualquer que seja a proteção que seus genes possam fornecer. DA não é uma doença da genética, mas sim epigenética - sob a influência da dieta, do ambiente e do estilo de vida sobre a forma como os genes se expressam.

Que a doença de Alzheimer aparece tardiamente na vida não significa que a cascata causadora não seja iniciada décadas antes. Como outras "doenças da civilização", a DA se constrói lentamente ao longo do tempo, muitas vezes sem sintomas evidentes, até que o dano já é generalizado e, em alguns casos, irreversível. O que nós consideramos como esquecimento normal da idade avançada poderia muito bem ser um alerta precoce de que o cérebro está lutando para alimentar-se. Infelizmente, na ausência de sinais claros de desregulação de glicose (hipo ou hiperglicemia, obesidade, etc), as pessoas podem não ter nenhuma razão para suspeitar de algo metabolicamente insidioso está ocorrendo. Portanto, o monitoramento regular de marcadores pertinentes, tais  como glicemia de jejum, insulina de jejum, triglicérides, e especialmente HbA1c (henoglobina glicada) - pode ser a única estratégia para a detecção precoce.

Em casos de DA ser detectada apenas após a função cognitiva deteriorar-se ao ponto de interferir com a vida diária, as intervenções drásticas, como a dieta cetogênica e doses supra fisiológicas de nutrientes úteis podem se justificar. Estes são rotas consistentes para a exploração em pesquisas futuras. A redução de risco ao longo da vida, no entanto, deve começar cedo e inclui uma dieta pobre em açúcar refinado e carboidratos; rica em ácidos graxos ômega-3 (especificamente DHA) e que ocorrem naturalmente, gorduras saturadas estáveis; rica em antioxidantes e fitonutrientes de vegetais e frutas de baixo índice glicêmico; ênfase em comida de verdade não processada, e inclusão de estratégia de redução do estresse e atividade física de fortalecimento muscular.

A pletora de evidências que ligam a hiperinsulinemia, diabetes tipo 2, disfunção mitocondrial e  desregulação da glicose, tudo resultante da moderna dieta ocidental manipulada quimicamente -  com a doença de Alzheimer sugere que chegou o momento para uma reavaliação drástica das recomendações globais para todos os grupos de populações sobre a  advertência alimentar direcionada ao consumo de dietas com baixo teor de gordura e pouco colesterol, e que são, por padrão, ricas em carboidratos. Combinado com o estilo de vida estressante e sedentário, e particularmente  complicado pelo uso de  medicamentos para reduzir o colesterol, tudo isso equivale a nada menos do que um projeto para a criação de doença de Alzheimer e outras formas de degeneração neurológica!

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Na próxima publicação alguns dados adicionais relevantes e a bibliografia!

Alzheimer: como a dieta low carb pode ser o caminho da prevenção! (Parte II)

ALZHEIMER - A DIABETES TIPO III

Nessa segunda parte, o artigo trata especificamente de algumas questões sobre como a insulina e a glicose tem papel primordial na estruturação das características primárias da evolução da Doença de Alzheimer

O papel da insulina na patologia

Há muito tempo se acreditou que a captação de glicose no cérebro era totalmente independente da insulina, uma vez que os transportadores comuns de glicose cerebral - GLUT1 e GLUT3 - não são sensíveis à insulina. No entanto, reconhece-se agora que existem receptores de insulina e transportadores de glicose sensíveis à insulina (GLUT4) na barreira hemato-encefálica (BHE) e em determinadas células do cérebro. Eles são particularmente abundantes nas regiões envolvidas na memória e aprendizado.^39,40

A entrada de insulina no cérebro é um mecanismo saturável; chega a um ponto em que o aumento dos níveis de insulina periférica já não eleva os níveis no sistema nervoso central (SNC). A entrada de glicose para o cérebro também pode ser percebida como saturável. Os transportadores GLUT1 no BHE estão saturados por concentrações fisiológicas normais da glucose.⁴¹ Portanto, aumentar a captação de glicose pelo cérebro exigiria uma regulação aumentada dos receptores de insulina ou dos transportadores GLUT4. Mas quando os receptores estão comprometidos, isso pode equivaler a uma hipoglicemia funcional no cérebro, o que explicaria a taxa de diminuição do metabolismo da glicose cerebral o que é uma das características definidoras da DA. Por outro lado, se uma quantidade fisiologicamente normal da glicose está entrando no fluido intersticial do cérebro, mas havendo uma falta de insulina, isto pode resultar no aumento da glicação observada em cérebros com DA. A presença de glicose, com uma incapacidade de sua metabolização pode ser o  responsável ​​por ambos: uma redução do CMRglu e aumento da formação de AGEs.

Uma característica notável da doença de Alzheimer é a combinação intrigante de hiperinsulinismo (demasiado) na periferia e hipoinsulinismo (insuficiente) no SNC. Os doentes com DA apresentam maior concentração de insulina no plasma, mas menores no liquido cérebro espinhal do que controles saudáveis.⁴⁰  Claramente, então, a menor concentração de insulina no cérebro não é um resultado da redução dos níveis circulantes no sangue. De alguma maneira - em parte devido aos efeitos de ßA, ou mais provavelmente como consequência de um consumo excessivo a longo prazo de carboidratos refinados - o cérebro torna-se resistente à insulina.

A insulina desempenha um papel definitivo na função cognitiva. No entanto, como acontece com a maioria dos mecanismos biológicos, o contexto deve ser levado em conta: a administração aguda de insulina melhora o desempenho em testes de memória e cognição, mas os níveis cronicamente elevados de insulina têm um efeito oposto.^4,42,43  Isto é semelhante o patologia da diabetes tipo 2, em que as doses normais, agudas de insulina ajudam a regular a absorção de glucose, mas os níveis cronicamente elevados levam a resistência à insulina, hiperglicemia, a inflamação subjacente e dano vascular. Níveis cronicamente elevados de insulina na periferia, ao que parece, deprimem a sensibilidade à insulina na BHE e, por conseguinte, a utilização de glucose no cérebro. Na ausência de uma fonte alternativa de combustível, as células cerebrais morrem de fome. O combustível metabólico está no interior do corpo, mas as células do cérebro não são capazes de obter energia a partir dele. Os paralelos com diabetes tipo 2 são impressionantes, tornando o termo "diabetes tipo 3" apropriado.

Para os não-portadores ApoE4, a diabetes por si só é um fator de risco significativo para DA.¹⁷ A combinação de diabetes e portadores de um alelo ApoE4 aumenta o risco cinco vezes mais que nos não-diabéticos, e não portadores de E4.^16,17,19 O melhor controle glicêmico tem sido correlacionada a um melhor desempenho cognitivo em diabéticos tipo 2. Além disso, esses mesmos indivíduos tinham melhor desempenho em testes de memória rapidamente após uma dose aguda de 50 g de carboidratos de fácil digestão, mas isso foi seguido por uma redução no desempenho depois de um período de espera prolongado, refletindo as observações acima mencionadas de níveis de insulina agudo versus cronicamente elevados e utilização de glicose.⁴⁴ A questão, então, é se a diabetes tem um papel causal no DA. As pesquisas não suportam isso, como nem todos os pacientes com DA são diabético, e nem todos os diabéticos desenvolvem DA. Devido à esmagadora evidência de que o desarranjo na sinalização da insulina e glicose são os fatores mais fortes na DA, parece mais provável que a diabetes tipo 2 e DA são manifestações diferentes das mesmas causas subjacentes: na diabetes tipo 2, os músculos e os órgãos periféricos são afetados; na DA dano está localizada no cérebro.  

DISCUSSÃO

Como a de muitas de outras situações neurodegenerativas complexas, a pesquisa em DA fica prejudicada pelo problema de identificar quais os primeiros passos que estão em um ciclo vicioso onde um distúrbio subjacente é perpetuado pelos próprios resultados da perturbação. As mudanças fisiológicas e bioquímicas observadas na DA apontam para um cérebro que está lutando para manter a sua viabilidade. Ele regula negativamente a absorção de glicose, otimiza mecanismos para utilizar combustíveis alternativos, e aumenta a produção de substâncias protetoras.

Muitos pesquisadores ver a acumulação de ßA como o fato gerador da patologia. No entanto, uma visão mais integrada da sabedoria inata do corpo humano sugere que ßA serve inicialmente com um papel protetor, assim como a febre é um mecanismo de proteção, em vez de algo a ser suprimido sem qualquer questionamento. No entanto, assim como uma febre muito alta pode criar os seus próprios problemas, o aumento do número e densidade de placas de ßA em um cérebro hiperglicêmico pode iniciar reações em cadeia da glicação e oxidação que servem para exacerbar a disfunção mitocondrial, a diminuição da produção de ATP, e declínio cognitivo.

É pouco provável que as placas de ßA são um fator causal primário na DA, porque os efeitos de redução da absorção de glucose no cérebro são observados muito antes das placas serem evidentes. As placas resultam mais logicamente a partir da inibição funcional do IDE devido a hiperinsulinemia periférica. Alguns pesquisadores de vanguarda têm sugerido que a resistência à insulina no BHE é a maneira do cérebro forçar uma desaceleração no metabolismo da glicose. Isso parece ilógico se a glicose é o combustível principal do cérebro (assumindo que uma dieta rica em hidratos de carbono). Por que o cérebro procura limitar a absorção de seu principal combustível? Vários mecanismos estão em atividade, e todos eles indicam que o cérebro está protegendo a sua própria sobrevivência enquanto tenta minimizar danos maiores.

Em primeiro lugar, altos níveis de glicose no fluido intersticial do cérebro são glicantes. Proteínas e estruturas celulares glicadas têm suas funções alteradas, aumento da vulnerabilidade a danos oxidativos, e uma degradação e clearance  reduzidas.⁶ Retardar a entrada de glicose para o cérebro iria atrasar esses processos e, eventualmente, dar às defesas do corpo mais tempo para eliminar as AGEs.

Em segundo lugar, o metabolismo da glicose promovem uma pesada carga de estresse oxidativo. O funcionamento do sistema de transporte de elétrons mitocondriais (ETS) é a maior fonte de espécies reativas de oxigênio (ROS) e radicais livres no organismo, e os neurônios são particularmente suscetíveis ao estresse oxidativo devido a sua taxa metabólica que é mais alta do que a de outras células cerebrais. ¹⁰ Além disso, as membranas neuronais, são ricas em PUFAs de cadeia longa e colesterol, que são altamente vulneráveis ​​à oxidação. ²² Os AGEs têm demonstrado induzir a peroxidação lipídica, de modo que a exposição dos frágeis PUFAs de membrana em um ambiente hiperglicêmico pode ser consideradas tóxica. Em um órgão que é potencialmente tão altamente danificado a uma vida com abuso alimentar e ambiental, a redução do uso de um combustível cujo metabolismo cria ainda mais danos pode ser visto como um último esforço para sobreviver.

Em terceiro lugar, o cérebro poderia estar redirecionando sua maquinaria metabólica para utilização de outros combustíveis alternativos à glicose, tais como ácidos graxos e corpos cetônicos, que produzem menos estresse oxidativo e são, de fato, combustíveis mais eficientes.^14,46,47

Uma maneira em que ßA assume um papel potencialmente útil é que ele ativa a produção da proteína amilóide ligadora de álcool desidrogenase (ABAD), uma enzima capaz de metabolizar combustíveis alternativos, como os corpos cetônicos e álcools.⁶ Outro papel possivelmente protetor para o ßA é ser catalisador da produção de lactato desidrogenase, que converte piruvato a lactato em condições anaeróbicas. ⁶ O lactato é produzido em células gliais e enviado para os neurônios, onde é convertido a piruvato e enviado através do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) para produzir ATP (ou seja energia! NT). Aumentar a produção de lactato compartimentalizado dentro do cérebro pode ser a forma do cérebro em dificuldades de proporcionar um substrato de combustível, quando o uso de glicose cerebral tenha sido comprometida. Aqui, novamente, temos dois cenários em que a ßA  parece estar preparando o cérebro para se afastar da glicose.  

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Na próxima parte como a dieta low carb pode ser prevenção e terapêutica e outras sugestões.

Alzheimer: como a dieta low carb pode ser o caminho da prevenção! (Parte I)

A DIABETES TIPO III

A partir desse post, vou publicar em quatro partes um excepcional artigo que vai nos mostrar com clareza como entender uma das doenças que mais preocupa as pessoas em idade madura na atualidade, a Doença de Alzheimer.

Como qualquer doença degenerativa, a melhor política é sempre a prevenção do que o tratamento.

Muitos estudos recentes tem nos oferecido ferramentas para poder por em prática medidas pertinentes com o conhecimento da fisiopatologia  que possam, concretamente, nos proteger dessa enfermidade.

O artigo, por se tratar de um tema de neurologia é de fato um pouco complexo, mas o resultado sugerido é simples: reduzir o consumo de carboidratos!

Vamos então tentar entender o porquê!

  

AS CAUSAS METABÓLICAS DA DOENÇA DE ALZHEIMER

Como a população do mundo industrializado envelhecendo, as doenças associadas com a faixa etária consumem uma parcela maior dos nossos orçamentos de saúde e impor encargos crescentes sobre a qualidade de vida dos pacientes e seus cuidadores. As estimativas sugerem que nos EUA, a Doença de Alzheimer (DA) afeta 12 por cento das pessoas com mais de 65 anos de idade e quase 50 por cento das pessoas acima de 85, com as previsões de estar a incluir 16 milhões de pessoas em 2.050,¹ os custos nacionais de saúde associados com a DA são esperados em superar um trilhão de dólares em meados do século.¹

INSULINA E ALZHEIMER

Considerando o fato de que a DA não tem cura conhecida e as terapias atuais são em grande parte ineficazes, identificar os fatores desencadeantes ou potencialmente agravantes dessa enfermidade é de suma importância, pois a prevenção e detecção precoce é fato determinante para diminuir - ou pelo menos retardar – as amplas dificuldades físicas, emocionais e financeiras criadas por tal doença. A prevenção também é fundamental, porque os sintomas muitas vezes não aparecem até que uma perda de neurônios funcionais esteja tão ampla que danos irreversíveis já tenham se iniciado.

Tem emergido evidência epidemiológica e clínica significativa sugerindo que a DA está entre as "doenças da civilização", causadas principalmente pelas modernas dietas ocidentais e estilos de vida em desacordo com a fisiologia humana. O consumo elevado de carboidratos refinados e gorduras poliinsaturadas ricas em ômega-6, baixa ingestão de antioxidantes, a falta de atividade física aliadas ao equívoco da preocupação com as taxas de colesterol e com o consumo de gorduras saturadas estão combinados para criar uma tempestade perfeita para a glicação e o estresse oxidativo no cérebro, resultando no grave declínio cognitivo que torna quase impossível realizar as tarefas de uma vida cotidiana.

O atual ambiente dietético evolutivamente dissonante (ou seja: em desacordo com aquela que seria melhor alimentação para o ser humano na sua linha de evolução, NT) tem sido ligado a condições tão diversas como a doença cardíaca, diabetes, artrite reumatoide, a síndrome de ovário policístico (PCOS), e esquizofrenia.^2,3 Muitas vezes, o cérebro é visto como um espaço fechado, como se a barreira hemato-encefálica fosse uma fronteira impenetrável que poupa o cérebro dos efeitos deletérios que o resto do corpo sofre, como resultado de uma dieta fisiologicamente incongruente. No entanto, a investigação sobre DA confirma o cérebro além de ser tão sensível aos insultos metabólicos e ambientais, quanto o resto do corpo, é também, devido à sua alta demanda de energia, ao desproporcional consumo de oxigênio, alta concentração de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa propensos ao processo de oxidação (PUFAs) e reduzida capacidade de regeneração, o cérebro é particularmente vulnerável aos efeitos nocivos das modernas dietas ocidentais. ^2-10  

A investigação sobre essa patologia, como a de muitas outras moléstias crônicas e degenerativas, é cheia de incertezas sobre quais fatores são causadores e quais são apenas correlatos. No entanto, a literatura atualizada aponta para fatores genéticos e ambientais que aumentam muito o risco de se desenvolver esta condição. O perfil de risco tem uma forte base em epigenética - a influência da dieta e do estilo de vida sobre como genótipos específicos são expressos. Os dois fatores de risco mais marcantes parecem ser: 1) o hiperinsulinismo e  2) possuir um ou dois alelos E4 para o gene da apolipoproteína E (ApoE4), que está envolvida no processamento de lípidios. (Veja o quadro na página 34)

A posse de um alelo E4 é tão fortemente correlacionada com a DA que um dos autores do estudo o chama de "gene de suscetibilidade." ¹¹ Indivíduos heterozigotos ApoE4 (pessoas com um alelo) têm cinco vezes mais risco de desenvolver DA, e para os homozigotos (dois alelos) é estimado um risco de vida impressionante entre 50-90 porcento.¹² Apesar dessa herança genética ser aparentemente contundente, o alelo ApoE4 não é nem necessário nem suficiente para o desenvolvimento da DA, uma vez que 50 por cento das pessoas com DA não são portadores, e alguns homozigotos E4 nunca desenvolvem a doença.¹³ Por outro lado, o outro fator de risco conhecido – hiperinsulinismo - eleva o risco em 43 por cento, independentemente do estado da ApoE. Como a hiperinsulinemia ocorre em cerca de 40 por cento das pessoas com mais de sessenta anos de idade, não é de se estranhar que se correlacione com uma condição que atinge preferencialmente na velhice.¹⁴

Alguns pesquisadores acreditam que a conexão entre o prejuízo do metabolismo da glicose e da sinalização da insulina com DA é tão forte que eles se referem a essa doença como "diabetes tipo 3." ¹⁵ De fato, diabetes tipo 2 (DM2) - uma condição decorrente do metabolismo inadequado da glicose e da sinalização da insulina - tem sido identificada como um fator de risco adicional para o desenvolvimento de DA. ^16,17 Além disso, as alterações patológicas que ocorrem no cérebro da DA se parecem fisicamente com as observadas no pâncreas e no sistema vascular na DM2.^9,18 Diabéticos tipo 2 que possuem genes ApoE4 estão em maior risco para a DA, com um risco ainda mais grave reservado para aqueles tratados com insulina exógena .¹⁹  Isto sugere que tanto a diabetes tipo 2 ou aspectos relacionados à síndrome metabólica emergem a DA, ou que são consequências distintas de uma mesma causa subjacente – onde a a insulina seria o fator primordial.

Uma vez que nem todos os diabéticos tipo 2 desenvolvam a DA e que nem todos os pacientes com DA sejam diabéticos, isso poderia dissuadir da noção de que a diabetes provoque DA. O que é mais provável e que a pesquisa parece dar significativo suporte é que ambas se tratem de primos fisiológicas. Isto é, sejam o resultado dos mesmos desequilíbrios metabólicos subjacentes, mas manifestando-se de forma diferente dependendo de quais sejam as partes do corpo afetadas.

Clinicamente, os pacientes com DA têm diminuição da função cognitiva e lapsos de memória que progressivamente vão ficando mais marcantes e, finalmente, afetam o desempenho global das tarefas da vida cotidiana. Fisiologicamente, a DA é caracterizada por várias características físicas que podem ser medidas ou observadas através da biópsia, tomografia por emissão de pósitrons (PET), ou a autópsia. Estes incluem placas extracelulares insolúveis feitos de beta-amilóide (βA); emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFTs) resultante da hiperfosforilação da tau (uma proteína associada a microtúbulos); perda de neurônios do hipocampo; uma diminuição na produção de acetilcolina do cérebro; e um declínio acentuado no uso de glicose em regiões do cérebro associadas à memória e aprendizado.^5,11,20-22 Todas essas mudanças podem ser logicamente explicado como as sequelas resultantes da desregulação de longo prazo da sinalização da insulina e do metabolismo da glicose. Seus efeitos nocivos são agravados por outras características da moderna dieta ocidental e de um estilo de vida em desacordo com a evolução no que diz respeito ao consumo de carboidratos refinados, um desequilíbrio acentuado na ingestão de ácidos graxos essenciais ômega-3 e ômega-6, a falta de vegetais e frutas ricas em micronutrientes e antioxidantes, e a redução da atividade física. 

MARCAS FÍSICAS DA DOENÇA DE ALZHEIMER:

A Redução no uso cerebral da glicose

Uma das observações mais marcantes em pacientes com DA é um declínio acentuado na taxa em que seus cérebros usam a glicose (chamada de taxa metabólica cerebral de glicose [CMRglu]). Especificamente, essa redução do consumo de energia está localizada em regiões do cérebro envolvidas no processamento da memória e aprendizado. ^10,11,21,24  Tomografias, exames do tipo PET scans em pessoas com alto risco de desenvolver DA mostram que este declínio ocorre muito antes que os sintomas da doença de Alzheimer estejam presentes, e parece ser o primeiro passo de uma longa cadeia de eventos cujo epílogo é a evidência da DA. O declínio pode ser detectado em pessoas em risco tão jovem quanto seus vinte ou trinta anos - décadas antes da manifestação de DA.¹¹ Quedas mais dramáticas são vistas nos últimos anos, com as maiores quedas ocorrendo em pessoas com a característica genética de homozigóticos ApoE4.²⁰ Estas quedas estão associadas ao envelhecimento normal, mas nas pessoas em situação de risco para a DA, começam em uma idade mais jovem e o declínio tem uma forma mais agressiva.

Vale ressaltar que os indivíduos testados em idades mais jovens são cognitivamente normais; eles não mostram sinais clínicos da doença de Alzheimer, por isso, não há motivo para suspeitar que a perturbação metabólica e  cognitiva esteja se formando. Este lento declínio no uso de glicose cerebral pode ser visto como uma espécie de "canário na mina de carvão"  – uma evidência pré-clinica de que algo deu errado muito antes do dano progredir ao ponto de óbvios sinais e sintomas. Com o consumo desproporcional de energia pelo cérebro (com apenas 2 por cento do peso do corpo, ele usa cerca de 20 por cento de glicose e oxigênio do corpo), qualquer redução regional no metabolismo energético terá dramáticos efeitos.²⁵

A extensão da redução na CMRglu está ligada a gravidade da doença. Um estudo longitudinal utilizando tomografias para medir CMRglu em pessoas com idades entre 50-80 mostrou que pessoas com o menor CMRglu no início do estudo experimentaram o desenvolvimento mais rápido de DA.²⁴ No início do estudo, o metabolismo da glicose no hipocampo em pessoas que progrediram de normal para DA foi de 26 por cento inferior ao de pessoas que não desenvolveram DA, e a taxa anual de declínio em média 4,4 por cento. Assumindo que as taxas de declínio tem um coeficiente constante, uma extrapolação retrospectiva indica que o declínio pode ter começado vários anos antes da pesquisa, e, possivelmente, décadas antes de quaisquer sinais evidentes de DA estarem presentes. No início do estudo, apesar de já haver uma reduzida  CMRglu em alguns indivíduos, todos os indivíduos eram cognitivamente normais. Isto sugere que a redução da utilização de glicose no cérebro pode ser um dos primeiros acontecimentos em DA. As fraquezas ocasionais e esquecimento que nós associamos com o envelhecimento normal poderiam, de fato, ser os primeiros sinais de que o cérebro está perdendo a sua capacidade de nutrir-se de forma eficaz.

Emaranhados neurofibrilares

Uma segunda característica física do DA são os  “emaranhados” neurofibrilares intracelulares (NFTs) à base de proteína tau hiperfosforilada. Tau é uma proteína que se liga aos micro túbulos e promove a estabilização da estrutura interna da célula. A tau hiperfosforilada não se liga aos micro túbulos, ao invés disso se emaranha sobre si própria, deixando esses detritos no interior da célula, o que também resulta num citoesqueleto indevidamente construído, levando ao comprometimento funcional da célula.^12,26 Um resultado crítico de micro túbulos malformados é a perda da estrutura e da função dos axônios e dendritos neuronais-as projeções responsáveis ​​pela comunicação celular - envio e recebimento de impulsos elétricos e materiais metabólicos.²⁶

Qual é, então, a causa da fosforilação da tau? Esta é regulada pela enzima glicogênio sintase-quinase 3β (GSK-3β). A insulina inibe esta enzima, por isso, se o cérebro é resistente à insulina, o processo não é inibido. Uma característica interessante liga a tau hiperfosforilada de volta à ApoE4. Das três isoformas de ApoE, a E4 é a única em sua incapacidade de vincular tau. Foi provado que a  isoforma E3 se liga à tau (com igual suspeita sobre isoforma E2), o que impede, ou minimiza a sua fosforilação.

Peptídeo beta-amilóide

A característica mais proeminente física de um cérebro de Alzheimer é a acumulação de placas extracelulares insolúveis consistindo de peptido beta-amilóide (βA). Esse peptídeo é o resultado da clivagem normal da proteína precursora amilóide (APP), mas a sua acumulação e a agregação em placas representa a característica de excelência da DA.²⁷ βA é encontrado em mais quantidade em cérebros com DA do que em cérebros saudáveis.²⁸ Este fato é digno de nota porque concentrações menores de βA tendem a permanecer solúveis; concentrações mais elevadas formam placas mais prontamente.²⁹

Se essas placas estejam a causar ou agravar a DA, é fundamental para identificar por que elas estão sendo secretadas para fora da célula e por que eles não são degradadas normalmente. Tem sido demonstrado que a insulina está atrás de ambos estes fenômenos: a insulina estimula a secreção de duas formas de βA associadas a DA, e ela também inibe a sua degradação e sua depuração (clearance: remoção fisiológica).³⁰

Ao invés de um aumento da produção de βA no interior da célula, a pesquisa indica que é a depuração extracelular reduzida que causa a acumulação da βA. O βA é eliminado principalmente pela enzima degradante da insulina (IDE). A afinidade da IDE pela insulina é tão elevada, no entanto, uma vez que a presença mesmo de pequenas quantidades de insulina inibe completamente a degradação de βA.³⁰ A insulina atua como um tipo de inibidor competitivo, de modo a que quando a insulina está presente, a IDE estará "ocupada" fazendo seu clearance, deixando βA a acumular. A hiperinsulinemia equivale a uma “deficiência funcional de IDE“  (se não for já uma deficiência clínica). Isso representa um ataque ainda maior à população em envelhecimento, pois ocorre a redução da produção da IDE com a idade, ao final existe um aumento da quantidade de substrato combinado com menor atividade enzimática.³¹  

Assim como a insulina pode ser vista como um inibidor competitivo de IDE para a degradação de βA, a βA pode ser vista como um inibidor competitivo da insulina para o seu receptor. Isso foi provado em células humanas in vitro com a βA reduzindo a ligação da insulina ao seu receptor num modelo de dose – dependência. ²⁸ Os níveis de insulina já estão reduzidos no cérebro de pacientes com DA, e agora existe algo que interfere com a ligação adequada da pouca insulina ainda presente.

Devido a depuração reduzida via IDE, a βA acumula, e quanto mais ela se acumula, mais propensa é  a formação de placas insolúveis. Dois outros fatores que contribuem para a formação de placas estão intimamente relacionados aos fatores de risco genéticos e metabólicos para o genótipo DA-ApoE e hiperinsulinismo (com hiperglicemia associada). Autópsia de cérebros humanos com DA mostra que a quantidade de placa presente e sua densidade estão diretamente influenciadas pelo genótipo ApoE, com homozigotos E4 com as placas mais densas e mais extensas. As seções do cérebro de pacientes com DA homozigotos ApoE4 são tão cheio de placas de βA que muitas vezes eles podem ser distinguidos daqueles de portadores E3 sem microscópio.³²

As próprias partículas ApoE foram identificadas nas placas amilóides. No entanto, indícios evidentes de que elas se ligam diretamente às placas ainda está faltando. O que foi estabelecido de fato é que  as partículas ApoE se ligam aos produtos de glicação avançada (AGEs), e que um outro fator que contribui para a insolubilidade das placas é o seu grau de glicação. As placas se tornam glicadas (ligadas ao açúcar) e formam ligações cruzadas entre si, resultando em AGEs tóxicos. São nas placas glicadas e em AGEs que as partículas da ApoE realmente se ligam. A glicação é um fator de exposição à concentração de glicose e ao prazo que isso ocorre, com mais AGEs se formando quanto mais exposição a altas concentrações de glucose.³³ Conclui-se que em um corpo que é hiperinsulêmico, e um cérebro que é resistente à insulina, o aumento da insulina periférica irá inibir a depuração de βA solúvel pela IDE, fazendo assim com que a substância amilóide permaneça no espaço extracelular por um longo período de tempo, e a "hiperglicemia" funcional no cérebro irá proporcionar um elevado nível de glicose - a tempestade perfeita para a glicação da βA e a sua agregação em placas insolúveis. Como se isso não fosse o suficiente para desafiar um cérebro que já está lutando para metabolizar seu combustível de forma eficiente, os AGEs já foram demonstrados serem neurotóxicos, provavelmente através da indução de apoptose (morte celular) e peroxidação lipídica, um processo que é especialmente prejudicial para as células cujas membranas são particularmente ricos em PUFAs (ácidos graxos, ou seja gordura!, NT).^10,33

Semelhante à redução do CMRglu, a acumulação de AGEs é um produto normal do envelhecimento, mas a formação de AGEs ocorre mais rapidamente e em maior grau em pacientes com DA. Cérebros de DA mostram mais AGEs do que aqueles produzidos em indivíduos saudáveis​​, dos grupos de controle.³⁴ Foi demonstrado que as partículas ApoE4 tem uma afinidade três vezes maior de ligação com AGEs do que a ApoE3, e as apoproteinas propriamente  são mais sujeitas à glicação. O aumento das partículas da ApoE glicada foram detectadas em fluido cérebro espinhal (FCES) de pacientes com DA.^34,35 O insulto fisiológico da ApoE glicada  é que as partículas de LDL ApoE ajuda o transporte (e os seus passageiros críticos como o colesterol e ácidos graxos) através da barreira hemato-encefálica. LDL contendo ApoE normal será reconhecido pelo seu receptor e prossegue sua rota, enquanto que a ApoE glicada não é reconhecida, privando assim as células do cérebro de receber esses blocos essenciais de construção tecidual. ⁶

Há ainda mais sobre a interação do genótipo da ApoE e βA. O genótipo de ApoE influencia a produção de enzimas degradante da insulina (IDE), com os homozigotos E4 expressando 50 por cento menos IDE no hipocampo do que os portadores não-E4.²⁷ Não é sabido se o próprio genótipo ApoE4 cause uma redução da IDE. Esses aspectos podem ser discutidos como um resultado do genótipo geral dos (homens) caçadores-coletores que não foi concebido para a dieta ocidental rica em carboidratos. Homens pré-agricultores, presumivelmente, teriam obtido a maioria de suas calorias provenientes de gorduras e proteínas e, portanto, tiveram uma menor necessidade de insulina e IDE.^36,37

Vários autores têm afirmado que βA é tóxico. É acreditado que a βA penetra nas membranas plasmáticas neuronais, onde conduz à peroxidação lipídica (A peroxidação lipídica ou lipoperoxidação é a incorporação de um oxigênio molecular (radical livre) sobre os ácidos graxos da membrana celular, levando à destruição de sua estrutura, perda das trocas metabólicas e, em última condição, à morte celular, NT).¹⁰ Também tem sido implicado na desativação  de uma subunidade do complexo piruvato desidrogenase, inibindo assim a conversão do piruvato em acetil-CoA e a eventual produção de energia celular, como o ATP. ³² Outra forma de βA afetar o metabolismo da glicose no cérebro é que os fragmentos de ßA interrompem a sinalização de insulina através da ligação de sinapses neuronais, o que altera a sua forma e função.^15,38 Os receptores de insulina são abundante nas sinapses, por isso, se a integridade da própria sinapse for comprometida, os receptores não vão funcionar efetivamente.

É fácil ver por que uma escola de pensamento subscreve a crença de que as placas de βA causam DA. No entanto, uma teoria alternativa que está emergindo onde argumenta-se que o βA efetivamente pode ser protetor. Esta visão mais holística da patologia será abordada após uma discussão sobre o papel crítico da insulina na causalidade e progressão da Doença de Alzheimer.

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As referências bibliográficas estarão na parte final do artigo.

Veja aqui uma lista de dez filmes onde a Doença de Alzheimer é o tema principal.