O artigo a seguir é do site Science Based Medicine, de Harriet Hall. É uma análise de um importante livro que fez uma das mais robustas revisões sobre o tema controvertido da segurança da reposição hormonal para mulheres após a menopausa. Uma análise que buscou sempre investigar números e fatos. Tem um conjunto de percepções muito instigantes. Mas o título sintetiza o resultado dessa análise:
O ESTROGÊNIO FAZ DIFERENÇA
1)
A
reposição de estrogênio interrompe as ondas de calor e é uma verdadeira fonte
de juventude.
2)
A
reposição de estrogênio é perigosa: mata mulheres.
3)
Previne
doenças cardíacas.
4)
Causa
doenças cardíacas.
É uma mensagem que continua se alterando. Em
qual devemos acreditar?
Avrum Bluming é um oncologista cuja prática tem sido 60% dedicada ao câncer de mama. Carol Tavris é psicóloga social, feminista e cética que escreve a coluna “The Gadfly” para a revista Skeptic e cujos muitos livros incluem o clássico Mistakes Were Made (But Not by Me). Eles ficaram alarmados com os muitos mal-entendidos sobre a reposição hormonal na menopausa e colaboraram para esclarecer as coisas com um novo livro amplamente referenciado, “Strogen Matters” [O estrogênio é importante: por que tomar hormônios na menopausa pode melhorar o bem-estar das mulheres e prolongar suas vidas – sem aumentar o risco de câncer de mama].
CENÁRIO
Quando
eu praticava nas décadas de 1970 e 80, era prática padrão oferecer hormônios de
reposição às mulheres na menopausa. Mas os médicos não estavam prescrevendo à
toa. As evidências da época mostravam que era de longe o tratamento mais eficaz
para ondas de calor e outros sintomas da menopausa. As evidências da época
mostravam que o estrogênio reduzia o risco de osteoporose e doenças cardíacas.
Na minha experiência, não era prescrito apenas para prevenir essas doenças, mas
a prevenção era vista como um benefício adicional para as mulheres que
precisavam de estrogénio para controlar os sintomas da menopausa. Houve um
pequeno risco de coágulos sanguíneos e outros efeitos adversos, mas
considerou-se que os benefícios
superavam os riscos.
A
terapia de reposição hormonal (TRH) veio em dois modelos. Mulheres com útero
intacto receberam uma combinação de estrogênio e progesterona, uma vez que se
sabia que o estrogênio sem oposição poderia dar origem ao câncer de útero (mais especificamente de endométrio, a mucosa
interna do útero, que está sujeita a descamação nos fluxos menstruais, NT). Mulheres que fizeram histerectomia poderiam
usar apenas estrogênio (TRE) com segurança. O estrogênio estaria contraindicado
para mulheres que tiveram câncer de mama.
Na década de 1990, as evidências indicavam que o
estrogênio reduzia o risco de doenças cardíacas em 40-50%, de fraturas de
quadril em 50%, de câncer de cólon em 50% e de Alzheimer em 35%.
Um artigo de 1997 estimou que a TRH prolongaria a
vida em 3 anos.
A (pesquisa) Iniciativa de Saúde da Mulher
(WHI)
Então
veio uma bomba. Em 2002, os resultados do estudo WHI foram alardeados em
manchetes com a mensagem “OOPS! Nós estávamos errados. Os hormônios fazem mais
mal do que bem!” Eles estavam essencialmente dizendo “Segure seus cavalos!”
(uma expressão adequada, já que o estrogênio mais comumente prescrito,
Premarin, é produzido a partir da urina de éguas grávidas).
Este
estudo teve um impacto enorme porque foi um estudo padrão-ouro: grande,
randomizado, prospectivo, controlado por placebo e duplo-cego. Os indivíduos
foram randomizados para receber hormônios ou placebos e foram acompanhados por
15 anos. Foi publicado em uma das revistas médicas de maior prestígio. O estudo
foi interrompido precocemente quando detectou um aumento no câncer de mama,
doença coronariana, acidente vascular cerebral e embolia pulmonar em mulheres
que tomavam estrogênio e progesterona. O estudo foi visto como uma prova
definitiva de que a TRH era perigosa, de que os riscos superavam quaisquer
benefícios.
Milhares
de mulheres ficaram com medo de perder seus hormônios. As vendas da Premarin
caíram de US$ 2 bilhões para US$ 880 milhões. Algumas dessas mulheres tentaram
outros remédios e depois voltaram para Premarin porque foi a única coisa que
funcionou para elas. Os médicos aprenderam a prescrever de forma mais seletiva
e as vendas voltaram a subir. O novo mantra era “a menor dose no menor tempo”.
[MAS] O que o WHI realmente mostrou?
A mídia deturpou e interpretou
mal as conclusões do WHI, dando a impressão de que a TRH estava matando
mulheres.
Nem tanto. Ao longo de 10.000 pessoas/ano, as mulheres que tomaram estrogênio
mais progesterona tiveram 7 eventos coronarianos a mais, 8 derrames a mais, 8
êmbolos pulmonares a mais e 8 cânceres de mama invasivos a mais do que as
mulheres que não tomaram hormônios; mas eles também tiveram 6 cânceres
colorretais a menos e 5 fraturas de quadril a menos .
No grupo que recebeu apenas estrogênio, houve uma diminuição do
risco de doença coronariana e câncer de mama. E em ambos os grupos não
houve aumento na mortalidade geral . Essas mulheres
contraíam mais algumas doenças e menos outras, mas não morriam mais rápido.
Ao
longo dos anos, desde o relatório inicial, houve uma série de estudos de
acompanhamento do mesmo grupo de mulheres, introduzindo nuances e até
revertendo algumas das conclusões. Bluming e Tavris relatam essas descobertas
detalhadamente e descrevem como o estudo original da WHI apresentava falhas.
Sintomas da menopausa
Muitos
sintomas incômodos são relatados por mulheres na menopausa: ondas de calor,
perda de desejo sexual, relações sexuais dolorosas devido à secura vaginal,
dificuldade para dormir, palpitações, ataques de ansiedade inexplicáveis e
incomuns, dificuldade de concentração, pensamento confuso e muito mais. O livro
de DeLuca, The Hormone Myth ,
questiona quantas mulheres apresentam esses sintomas e em que grau. E se todos
esses sintomas são realmente devidos a baixos níveis hormonais ou podem ser
devidos a outros fatores em suas vidas. É inegável que algumas mulheres
apresentam sintomas graves da menopausa que interferem nas suas atividades e
reduzem a sua qualidade de vida, e que os estrogénios são de longe o tratamento
mais eficaz. O WHI não abordou de forma alguma estes sintomas; na verdade, as
pacientes do WHI tinham em média 63 anos de idade, além da idade em que os
sintomas da menopausa são mais prováveis. Certamente o alívio dos sintomas
debilitantes deve ser levado em consideração em qualquer discussão sobre a
relação risco/benefício para um paciente individual.
Câncer de mama
Em
2000, numerosos estudos demonstraram que o estrogénio não aumentava o risco de
câncer da mama, nem mesmo em pacientes com BRCA1, (consideradas) de alto risco;
na verdade, havia evidências de que reduzia o risco.
O
medo do câncer de mama baseava-se em dois estudos:
1. Um estudo de 1989 na Suécia mostrou um aumento
de 440% no risco de câncer de mama entre mulheres que faziam TRH. Mas não
encontrou risco aumentado em mulheres que tomaram apenas estrogênio. E os
440% basearam-se em 10 mulheres que desenvolveram câncer de mama, em vez dos
2,2 esperados.
Com números tão pequenos, poderia ter sido um acaso estatístico. E nem foi estatisticamente significativo!
2.
O
estudo da Lancet de
1997 não mostrou nenhum aumento significativo no câncer da mama entre
mulheres que tomaram TRH no passado, independentemente do tempo que a tomaram.
Mas encontrou um risco aumentado em mulheres que ainda tomavam TRH e a usavam
há 5 anos ou mais. O risco aumentado foi pequeno:
0,6 casos por 100 mulheres após 10 anos ou mais.
O
(estudo) Iniciativa de Saúde da Mulher encontrou um aumento de 26% no risco de
câncer de mama invasivo em mulheres que tomam estrogénio e progesterona
combinados. Mas as letras miúdas diziam que
o número de 26% “quase atingiu significância estatística nominal”. Ou seja, não
houve aumento significativo.
E não houve risco aumentado em mulheres que usaram apenas estrogênio, nem mesmo
um aumento não significativo.
O
WHI continuou a fazer análises de acompanhamento e a publicar resultados
atualizados:
·
Em
2006, uma análise de acompanhamento do mesmo grupo de mulheres não encontrou risco aumentado com o tratamento combinado de
estrogênio-progesterona. Desta vez, a notícia não ganhou as manchetes.
·
Em
2008, outro acompanhamento encontrou um aumento não significativo na
mortalidade por todas as causas e nenhum aumento na mortalidade por
câncer de mama.
·
Em
2010, outro acompanhamento mostrou um aumento nas mortes por câncer de mama
(2,6 vs. 1,3 por 10.000) em mulheres em uso de TRH em comparação com placebo.
Mas [mesmo] isto não foi estatisticamente significativo .
·
Em 2018, os investigadores da
WHI anunciaram que a dose de estrogénio nos cremes vaginais não está associada
a um risco aumentado de câncer da mama. [Na prática quem usa estriol, o mais
utilizado].
Seguiu-se
o Million Women Study, que relatou um aumento no câncer de mama tanto com
estrogênio isolado como com estrogênio/progestina combinados. Mas apenas em
usuárias atuais, não em usuárias anteriores. Bluming e Tavris perguntam: “Se o estrogênio é um importante
fator de risco para o câncer de mama, por que tomá-lo durante anos não
seria um problema, mas tomá-lo no momento do estudo seria um
risco?” As pílulas anticoncepcionais contêm os mesmos hormônios, e a
maioria dos estudos não mostrou associação com câncer de mama. E as taxas de
sobrevivência das mulheres com câncer da mama são mais elevadas se estivessem a
tomar contraceptivos orais no momento do diagnóstico.
Eles
fornecem uma tabela de fatores de risco associados ao câncer de mama. O
estrogênio reduz o risco (risco relativo de 0,77), o WHI relatou um aumento no
risco com estrogênio e progesterona (risco relativo de 1,24 ou 1,26). Outras
coisas que aumentam o risco incluem consumo de peixe (1,14), uso de
multivitamínicos (1,19), álcool (1,26), batatas fritas (1,27), trabalho noturno
(1,51), aumento da ingestão de carboidratos (2,22), canhoto (2,41), e uso de
cobertor elétrico (4,90).
Eles
prosseguem discutindo armadilhas de pesquisa como mineração de dados e análises
de subestratificação, que em um caso levaram à descoberta de que a aspirina
teve um efeito adverso na mortalidade de pacientes nascidos sob os signos
astrológicos de Gêmeos e Libra, mas foi benéfica para pacientes nascidos sob
todos os outros signos astrológicos. sinais. Um estudo de 2000 do Instituto
Nacional do Câncer não encontrou nenhum risco aumentado com o estrogênio
sozinho, e um risco aumentado com a terapia combinada, mas apenas em mulheres
que usaram hormônios nos quatro anos anteriores ao diagnóstico e que pesavam
quarenta quilos ou menos.
Embora
algumas pesquisas indiquem um aumento de 2% no câncer de mama, outras pesquisas
mostram que as mulheres que fazem TRH vivem mais e têm uma taxa de mortalidade
menor por câncer de mama.
Eles
enfatizam que correlação não é causalidade. Então, como podemos abordar o mosaico de
descobertas sobre o câncer de mama? Eles mostram como cada um dos critérios de
causalidade de Bradford Hill apoia a descoberta de que fumar causa câncer de
pulmão. Depois mostram que a hipótese de que o estrogénio causa câncer de mama
não cumpre nenhum dos critérios de Bradford Hill.
Eles dizem: “é hora de relegar o
“conhecimento comum” de que a TRE e a TRH causam câncer de mama para a lata de
lixo de ideias desacreditadas, juntamente com as
teorias de que a mastectomia radical é o melhor tratamento para o câncer de
mama primário, que a raiva causa úlceras
pépticas, e que o estresse causa tuberculose.”
Osteoporose
Eles
explicam que a densidade óssea (medida pela DEXA) não é o mesmo que a
resiliência óssea (um fator clinicamente mais significativo que não pode ser
medido). A
osteopenia não tem significado médico; não prevê risco de fratura de quadril. Os autores criticam a Big Pharma por
promover medicamentos que são menos eficazes e causam mais efeitos colaterais
do que os estrogênios. Remédios como Fosamax devem ser usados para
osteoporose, não para osteopenia. Os bifosfonatos podem até causar fraturas
de quadril.
Nenhuma terapia é mais eficaz
que a TRE e a TRH na prevenção de fraturas osteoporóticas da coluna e do
quadril. Reduz o risco em 33-50%. Mas requer dez anos e possivelmente um
tratamento para toda a vida. Mulheres entre 65 e 74 anos tiveram uma redução de
63% nas fraturas de quadril, mas se parassem de tomar estrogênio a redução caiu
rapidamente para 18%.
Bluming
e Tavris não recomendam estrogênio para prevenção da osteoporose em todas as
mulheres: a grande maioria não desenvolverá osteoporose nem morrerá por causa
dela. Mas a investigação é convincente de que as mulheres de alto risco
beneficiariam se continuassem a tomar estrogênios.
A doença de Alzheimer
A
doença de Alzheimer é comum e devastadora, e os tratamentos disponíveis apenas
melhoram alguns dos sintomas, mas não fazem nada para retardar a progressão da
doença. Há evidências de que já temos um poderoso preventivo: décadas de
pesquisas indicaram que o estrogênio ajuda a preservar a capacidade cognitiva
de mulheres na pós-menopausa e reduz o risco de Alzheimer.
Em
2003, o Estudo de Memória WHI descobriu exatamente o oposto. O estrogénio mais
progesterona duplicou o risco relativo (1,8% vs 1%) de demência em mulheres com
mais de 65 anos. Bluming e Tavris dizem que a descoberta foi estatisticamente
significativa, mas não convincente nem clinicamente relevante. O risco absoluto
era pequeno, os indivíduos não eram todos saudáveis e não eram
representativos do usuário típico, o tamanho da amostra era pequeno e o risco
aumentado foi encontrado apenas em mulheres com mais de 75 anos e no primeiro
ano de uso, sugerindo pré-existente demência. E não houve aumento no
comprometimento cognitivo leve que deveria preceder a demência. Os relatórios
tenderam a negligenciar a descoberta de que não houve um aumento
estatisticamente significativo no risco apenas com o estrogénio. Um
acompanhamento de 2004 relatou que o risco aumentado ocorria apenas em mulheres
com deficiência cognitiva no início, e não em mulheres que eram cognitivamente
saudáveis. Resumindo: a descoberta de um pequeno aumento no risco de demência
não poderia ser estendida a todas as formas de TRH ou mesmo às mulheres com
maior probabilidade de iniciar a TRH.
Há
evidências abundantes, incluindo evidências de estudos em animais e de
laboratório, de que o estrogênio iniciado no início da menopausa pode prevenir
ou retardar o início da demência, incluindo a doença de Alzheimer. E traz ainda mais benefícios para o cérebro:
estimula o crescimento das células nervosas, promove a plasticidade cerebral,
potencializa a ação das células gliais, melhora o fluxo sanguíneo cerebral e
muito mais. Numerosos estudos clínicos apoiam esses benefícios, e três grandes
metanálises descobriram que a TRH estava associada a uma redução de 34% no
risco de demência e a uma redução de 40% no risco de Alzheimer.
Doença cardíaca e acidente vascular cerebral.
A
evidência mostra que quando a TRH é iniciada logo após a menopausa, pode
reduzir a incidência de doenças cardíacas e derrames.
Câncer de mama pré-existente
A
sabedoria convencional diz que as mulheres que tiveram câncer da mama não devem
tomar estrogênio. Essa sabedoria convencional nunca foi apoiada por nenhuma boa
evidência. As pacientes de Bluming com câncer de mama queriam alívio dos
sintomas da menopausa, então ele começou a investigar o assunto. Ele descobriu
que nem a redução dos níveis de estrogênio pela remoção dos ovários nem o
aumento dos níveis pela gravidez tiveram qualquer efeito na recorrência do
câncer de mama. Ele fez seu próprio estudo e descobriu que a TRH não teve
efeito na taxa de recorrência. Numerosos outros estudos posteriormente
confirmaram suas descobertas, com apenas um único estudo apontando o contrário.
Na verdade, há evidências de que a TRH pode reduzir a taxa de recorrência e
prolongar a sobrevida.
Progesterona
O
estrogênio sozinho parece ser mais seguro do que o estrogênio mais
progesterona. Eles discutem a diferença entre progestágenos, progesterona e progesterona micronizada, que parece ser a
forma mais segura.
Câncer
de cólon
Há
outro benefício adicional. Os dados do estudo WHI mostraram que as mulheres que
faziam qualquer forma de TRH tinham um risco 30% menor de câncer de cólon.
Outros estudos demonstraram que a TRH em forma de pílula (em oposição ao
adesivo) está associada a um menor risco de câncer de cólon e a uma menor taxa
de mortalidade por câncer de cólon, caso o contraiam. A maioria dos estudos,
embora não todos, confirmam essas descobertas.
Câncer do ovário
Os
contraceptivos orais reduzem a taxa de câncer de ovário em até 80% e o risco
reduzido persiste por quase 20 anos após a interrupção da pílula.
A reposição hormonal estava matando mulheres?
Quando
os resultados do estudo WHI foram divulgados, a taxa de prescrição de TRH caiu
70%. A incidência de câncer de mama diminuiu nos oito meses seguintes, mas isso
não pode ser atribuído ao menor número de mulheres que tomam estrogênio. O
desenvolvimento do câncer demora mais de 8 meses e, na verdade, o declínio
começou três anos antes do anúncio do WHI. E na Noruega, embora as mulheres
abandonassem a THS nas mesmas taxas, a taxa de diagnósticos de câncer da mama
não diminuiu.
Muitas
pessoas parecem estar comprometidas com a ideia de que um fenômeno natural, a
menopausa, foi medicalizado e que os hormônios causam câncer. Quando
os pesquisadores realizaram reanálises que contradiziam suas conclusões
anteriores, eles normalmente hesitaram, procurando outras explicações,
aparentemente incapazes de dizer algo de bom sobre a TRH. O psicólogo cognitivo
Daniel Kahneman chama isso de “cegueira induzida pela teoria”, onde a adesão a
uma teoria torna as pessoas incapazes de ver suas falhas ou aceitar novas
evidências.
Tomar a dose mais baixa em menos tempo?
Não
há base científica para a recomendação de tomar a dose mais baixa no menor
tempo possível. A Sociedade Norte-Americana de Menopausa aconselha os médicos a
se afastarem desse conselho simplista e, em vez disso, prescreverem a dose e a
formulação que atendem às necessidades e preocupações de cada paciente com base
na idade da mulher, no momento da menopausa e em quaisquer riscos específicos à
saúde que ela possa ter. O livro fornece uma longa lista de organizações que
endossam o uso continuado da TRH após os 65 anos de idade.
Críticas ao WHI
O
WHI era amplamente confiável porque era um grande estudo padrão-ouro. Mas
Bluming e Tavris mostram que, neste caso, o padrão-ouro tinha pés de barro.
Eles listam dez problemas principais:
1. A publicação foi apressada antes mesmo que a
maioria dos co-investigadores tivesse visto o rascunho. Há razões para pensar
que alguns deles teriam objetado. Mais tarde, um deles publicou um relato
contundente sobre as violações do processo científico.
2. A descoberta inicial de que a TRH aumentou o
risco de câncer de mama não foi estatisticamente significativa.
3. Os sujeitos não eram representativos de
mulheres na menopausa: a idade média era de 63 anos.
4.
A amostra não foi representativa
de mulheres saudáveis. Quase metade eram fumantes atuais ou anteriores; mais de
um terço foi tratado para hipertensão; 70% estavam gravemente acima do peso ou
obesos.
5. As conclusões foram inconsistentes e
contraditórias: em 2002, um aumento não significativo do risco; em 2006, nenhum
aumento do risco; e descobriu-se posteriormente que as mulheres que tomavam
apenas estrogênio apresentavam um risco menor.
6. Algumas das descobertas foram resultado da
mineração de dados.
7. Eles alegaram que o estrogênio nem sequer
ajudava a aliviar os sintomas da menopausa, mas não havia base para essa
afirmação: eles não haviam estudado mulheres que realmente apresentavam
sintomas da menopausa.
8. As alegações iniciais de que a TRH aumentava o
risco de doenças cardíacas foram posteriormente revertidas: as mulheres que
iniciaram a TRH nos primeiros dez anos após a menopausa tiveram, na verdade, um
risco reduzido de doenças cardíacas.
9. Relatos de um risco aumentado de acidente
vascular cerebral foram o resultado de manipulações estatísticas. Quando os
dados foram analisados de forma independente, o suposto risco aumentado de
acidente vascular cerebral desapareceu.
10 Muitos dos investigadores do WHI continuaram a
promover alternativas à TRH que afirmam incorretamente serem igualmente
eficazes. A maioria de suas sugestões não é melhor que placebos.
Além do mais, alguns dos
investigadores manifestaram a sua agenda declarada para provar que as hormonas
eram prejudiciais.
Apesar
das revelações sobre as falhas do WHI, muitas pessoas ainda consideram o WHI a
prova definitiva de que a reposição hormonal faz mais mal do que bem. Até mesmo
John Ioannidis, um notório crítico da investigação paga pela indústria e autor
de um importante estudo que mostra que a maior parte da investigação publicada
está errada, acredita que os dados que implicam as hormonas como um risco de câncer
da mama são fortes e cientificamente fiáveis. Ele e Bluming concordaram em
discordar.
Entenda e depois aconselhe
Eles
sugerem uma nova máxima. Em vez de primum non nocere ,
(primeiro não faça mal) primum certior fi, tunc mone (primeiro
entenda, depois aconselhe).
Este
livro é uma mudança refrescante em relação ao livro usual que promove uma
agenda concentrando-se em um lado de uma questão divisiva. Por ser homem,
Bluming não é candidato à TRH; sua única agenda é ajudar seus pacientes. E
Tavris também não é candidata: na idade dela, ela já passou da janela de
oportunidade de dez anos. Apresentam com rigor as evidências de ambos os lados
e as divergências entre os cientistas. E eles não pretendem dizer aos pacientes
o que eles “deveriam” fazer. Eles defendem decisões individualizadas com base
em muitos fatores, como a gravidade dos sintomas da menopausa e o risco do
paciente de osteoporose, doença cardíaca, câncer de cólon, etc.
O
estrogênio é o único tratamento realmente eficaz para ondas de calor e outros
sintomas da menopausa. Tem um grande efeito na qualidade de vida, bem como em
muitos outros benefícios à saúde. Os autores dizem que a verdadeira questão não
é se ajuda, mas quem ajuda e quando .
Parece haver uma janela de oportunidade crítica: a década seguinte ao início da
menopausa.
Eles
citam Sir George Pickering: “Se você é médico, deve acreditar que sabe o que
ajudará seu paciente; caso contrário, você não pode aconselhar, não pode
prescrever. Se você é um cientista, entretanto, deve estar inseguro – um
cientista que não faz mais perguntas é um mau cientista.”
Bluming
diz:
A prática
da oncologia exige assim uma dança constante entre o que sabemos e o que
devemos aprender; talvez seja por isso que dizemos que os cirurgiões realizam cirurgias,
mas os médicos praticam medicina.
Conclusão: Estrogênio justificado
Antes
considerada uma verdadeira fonte de juventude, a reposição de estrogênio teve
uma má reputação no estudo da Women's Health Initiative. Este livro é uma
justificativa exaustivamente pesquisada e meticulosamente fundamentada da
terapia de reposição hormonal. O estrogênio é importante: é o tratamento mais
eficaz para ondas de calor e outros sintomas da menopausa e, quando iniciado
precocemente e usado continuamente, traz importantes benefícios à saúde e pode
realmente prevenir alguns dos eventos adversos que se pensava causar. Bluming e
Tavris contam a história do estrogênio de uma forma acessível ao público em
geral e apropriada para profissionais. Além do mais, eles fornecem informações
valiosas para a compreensão da pesquisa e como até mesmo os melhores estudos
randomizados e controlados podem levar a temores públicos injustificados e
recomendações clínicas imprudentes.
Muito
esclarecedor!
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| Autores do livro |
(A autora do artigo, dra Harriet Hall, cofundadora do fórum Science Based Medicine, infelizmente faleceu em janeiro de 2023)
