DIETA CETOGÊNICA E CÂNCER
(Parte dois) A primeira parte está
AQUI
Essa é a segunda parte do artigo sobre dieta cetogênica. Sem dúvida é bastante técnico. Mas irá ser muito útil a vários interessados
Mecanismo
proposto de ação da dieta cetogênica no câncer
Metabolismo
mitocondrial e câncer
A maioria das terapias contra o câncer são projetadas para as diferenças
metabólicas e fisiológicas existentes entre as células do câncer e as normais.
Comparado com as células normais, as células cancerosas têm um aumento do
metabolismo da glicose, bem como alterações no metabolismo oxidativo mitocondrial
que se acredita ser o resultado do estresse oxidativo metabólico crônico
[3,4,45] (Figura 2). As mitocôndrias estão envolvidas na regulação da produção de
energia celular através do processo de fosforilação oxidativa onde a atividade
da cadeia de transporte de elétrons (CTE, também chamada de cadeia respiratória)
é usada na geração de ATP celular [46]. Na CTE mitocondrial, os elétrons são transferidos
através dos complexos I-IV, resultando na geração de um gradiente de prótons
trans-membrana que é acoplado à produção de ATP através da ATP sintase
(complexo V).
Estudos têm demonstrado maior prevalência de mutações do DNA
mitocondrial, bem como alterações na expressão de proteínas mitocondriais de codificação
nuclear em muitos cânceres humanos [47,48,41], incluindo cabeça e pescoço [50],
próstata [51], ovário [52], e câncer de fígado [53]. Dados anteriores sugerem
que a susceptibilidade do DNA mitocondrial a mutações deve-se em grande parte
ao aumento dos níveis de ROS (espécies reativas de oxigênio) nesta organela
[6], [49], [54], [55], [56] e [57]. Além disso, estudos recentes demonstraram
que as células cancerosas de mama e do cólon demonstram níveis de estado
estacionário significativamente aumentados de ROS em relação ao cólon normal e
às células da mama [3]. Essas diferenças foram ainda mais acentuadas na
presença de bloqueadores de CTE mitocondriais, sugerindo que a disfunção da CTE mitocondrial como a principal fonte de produção elevada de ROS em células cancerosas.
Em geral, há literatura substancial indicando que há um aumento significativo
no O2 • - e H2O2 intracelular nas mitocôndrias das células cancerígenas em
relação às células normais e que isso poderia representar um alvo para o aprimoramento
da terapia do câncer [5], [7], [9] , [10], [11], [12], [13], [14], [16] e [17].
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| Figura 2 |
Comparação
do metabolismo normal de células e células tumorais em uma dieta americana (normal diet) e
uma dieta cetogênica. Relativamente às células normais, tem sido formulado hipóteses de que as células tumorais terem aumentado as mutações do DNA mitocondrial, bem como
alterações na expressão de proteínas mitocondriais codificadas nucleares,
resultando num aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS)
durante a respiração mitocondrial. Aumento de ROS das células tumorais aumenta
a dependência das células tumorais do metabolismo da glicose, resultando na
geração de NADPH e piruvato através do desvio da pentose fosfato e piruvato a
partir da glicólise. O NADPH e o piruvato reduzem os hidroperóxidos. As dietas
cetogênicas diminuem a capacidade das células tumorais de produzir NADPH
porque, na maioria dos tecidos, o metabolismo de gordura é incapaz de sofrer a
gluconeogênese para formar glicose-6-fosfato (G-6-P) necessário para entrar no
shunt de pentose fosfato. Assim, dietas cetogênicas devem aumentar ainda mais o
stress oxidativo em células tumorais relativamente às células normais, limitando
a regeneração de NADPH.
Dependência
da glicose das células cancerosas
A glicólise faz o intermédio entre a degradação enzimática da glicose em piruvato,
que na presença de oxigênio é convertido em acetil-CoA e entra no Ciclo de
Ácido Cítrico nas mitocôndrias. Na ausência de oxigénio, o piruvato é
convertido alternativamente em lactato. As células normais ligam a produção de
piruvato à respiração mitocondrial para gerar eficientemente ATP através de
fosforilação oxidativa e normalmente demonstram baixos níveis de glicólise, bem
como a produção de lactato. Em contraste com as células normais, as células
cancerosas demonstram um aumento do consumo de glicose, mesmo na presença de
oxigênio [1], o que foi sugerido ocorrer por causa da respiração mitocondrial
defeituosa que requer glicólise aumentada como resposta compensatória.
Numerosos estudos com animais nos últimos 60 anos não só
confirmaram a observação do aumento do consumo de glicose em células
cancerosas, como também demonstraram a importância da glicose para a
sobrevivência e metástase do tumor. O fluxo de substratos que produzem energia
através de carcinomas de cólon em pacientes demonstrou que a captação líquida
de glicose e liberação de lactato por tumores malignos excede as taxas de
câmbio periféricas não malignas em 30 e 43 vezes, respectivamente, enquanto não
existiam diferenças significativas entre tumor e tecido periférico quanto aos ácidos
graxos ou cetonas. O FDG PET demonstra conclusivamente que a maioria dos
carcinomas humanos tem uma demanda aumentada de glicose quando comparada ao
tecido normal circundante [58].
Além da glicólise aeróbia anormal, as células cancerosas têm
aumentado a atividade da via pentose fosfato [3], [59]. A via de pentose
fosfato oxida glicose para produzir duas moléculas de nicotinamida adenina
dinucleotídica fosfato (NADPH) e ribose-5-fosfato. A NADPH atua como um cofator
para o sistema de glutationa / glutationa peroxidase, bem como o sistema de tioredoxina
/ tioredoxina peroxidase [60]. Estes sistemas tiol são responsáveis pela
desintoxicação do H2O2 e peróxidos orgânicos, mantendo assim o equilíbrio redox
pela prevenção e reparação de danos oxidativos.
Sabe-se que o metabolismo da glicose desempenha um papel
importante na desintoxicação de peróxidos tanto pela formação de piruvato (que
capta peróxidos diretamente através de uma reação de desacetilação) como pela
regeneração do cofator redox NADPH. Estudos anteriores mostraram que a privação
de glicose seletivamente causa estresse oxidativo e toxicidade em células
cancerosas humanas em relação às células normais, que é revertida após a adição
de superóxido e varredores (scavenger) de peróxido [2,3]. Além disso, muitos estudos in
vitro e in vivo têm investigado com sucesso o uso de inibidores glicolíticos
para causar toxicidade seletiva de células cancerígenas através de um mecanismo
envolvendo estresse oxidativo metabólico [3], [7], [61], [62], [63], [64] e
[65].
Dietas
cetogênicas aumentam o estresse oxidativo das células cancerosas
As dietas cetogênicas podem atuar como uma terapia adjuvante para
o câncer por dois mecanismos diferentes onde ambos aumentam o stress oxidativo
dentro das células cancerosas. O metabolismo lipídico limita a disponibilidade
de glicose para a glicólise restringindo a formação de piruvato e de
glicose-6-fosfato que pode entrar na via de fosfato de pentose formando NADPH necessário
para a redução de hidroperóxidos (Figura 2). Além disso, o metabolismo lipídico
força as células a derivar sua energia do metabolismo mitocondrial. Uma vez que
se acredita que as células cancerosas têm CTEs mitocondriais disfuncionais
resultando em um aumento de uma redução de elétrons de O2 levando à produção de
ROS, as células cancerosas serão preditas para experimentar seletivamente
stress estresse oxidativo, em relação às células normais, quando o metabolismo
da glicose é restrito no caso de alimentação por dietas cetogênicas (Fig. 2).
Semelhante ao metabolismo de gordura, a produção de energia derivada de
proteínas, tal como na glutaminólise, força as células a derivar a sua energia
a partir do metabolismo mitocondrial e espera-se que aumente o estresse
oxidativo das células de câncer. No entanto, muitos aminoácidos entram no Ciclo
do Ácido Cítrico através de alfa-ceto-glutarato que podem sofrer gluconeogênese
permitindo a produção de NADPH. Assim, o metabolismo proteico pode não levar
aos mesmos níveis de aumento do estresse oxidativo das células tumorais como pelo
metabolismo das gorduras.
A evidência de que as dietas cetogênicas aumentam o estresse
oxidativo das células cancerosas está presente clinicamente e em modelos
animais. Os humanos diabéticos hipercetóticos têm um nível mais elevado de
peroxidação lipídica nos glóbulos vermelhos e uma diminuição significativa na
glutationa celular em relação aos controles diabéticos cetônicos normais [66].
Jain et ai. também encontraram índices elevados de peroxidação lipídica em
células endoteliais humanas cultivadas tratadas com acetoacetato [66].
Acetoacetato também foi reconhecido em esgotar a glutationa celular e aumentar
peróxidos intracelulares em hepatócitos de rato primários [67]. A exposição
crônica ao β-hidroxibutirato mostrou aumentar a produção de ROS em
cardiomiócitos [68]. A combinação de uma dieta cetogênica com oxigenoterapia
hiperbárica reduziu a taxa de crescimento tumoral, aumentou o tempo médio de
sobrevivência e aumentou o beta-hidroxibutirato em comparação com os controles
em um modelo de câncer metastático de camundongo. Assim, combinar uma dieta cetogênica
com oxigênio hiperbárico pode aumentar ainda mais o stress oxidativo dentro das
células tumorais. Além disso, animais com xeno-enxertos de câncer de pulmão
alimentados com dieta cetogênica e tratados com quimioterapia e radiação
aumentaram a proteína modificada 4-hidroxi-2-nonenal (4HNE) em relação aos
tumores tratados com quimioterapia e radioterapia isoladamente. 4HNE é um
produto de peroxidação lipídica que danifica proteínas através da formação de
adutos (produto
da adição direta de duas ou mais moléculas diferentes, resultando em um único
produto de reação contendo todos os átomos de todos os componentes iniciais e
esse resultado é considerado uma espécie molecular distinta) e é,
portanto, tanto um marcador de danos lipídicos e de proteínas durante o
estresse oxidativo.
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| UM CARDÁPIO COM MENU CETOGÊNICO |
Conclusões
Apesar dos recentes avanços na quimio-radiação, o prognóstico de muitos
pacientes com câncer continua pobre e os tratamentos mais atuais são limitados
por eventos adversos graves. Portanto, há uma grande necessidade de abordagens
complementares que tenham limitada toxicidade para o paciente e ao mesmo tempo
um aumento seletivo das respostas terapêuticas ao câncer versus tecidos
normais. As dietas cetogênicas poderiam representar uma manipulação alimentar
que seriam rapidamente implementadas no objetivo de explorar as diferenças metabólicas
oxidativas inerentes células cancerosas e células normais para melhorar os resultados
terapêuticos através do aumento seletivo do stress oxidativo nas células
cancerosas.
Embora o mecanismo pelo qual as dietas cetogênicas demonstram efeitos
anticancerígenos quando combinados com radio-quimioterapias padrão não tenham
sido totalmente elucidados, os resultados pré-clínicos demonstraram a segurança
e a eficácia potencial da utilização de dietas cetogênicas em combinação com
radio-quimioterapia para melhorar as respostas em modelos de câncer em murinos (ratos).
Esses estudos pré-clínicos têm proporcionado o estímulo de estender o uso de dietas
cetogênicas em ensaios clínicos de fase I que estão atualmente em curso.
