Finalmente oficializado: colesterol alimentar não é (pois nunca foi) problema!

Agora é oficial: colesterol alimentar liberado

Em fevereiro de 2015, o site da CNN publicou o seguinte título: "Cholesterol in food not a concern” (colesterol nos alimentos não é preocupação). Não parece que esse título tenha sido noticiado pela mídia no Brasil, mas de fato as diretrizes em nutrição, de acordo com as instituições mais influentes nos Estados Unidos publicou de forma objetiva: 

Cholesterol is not considered a nutrient of concern for overconsumption.

Essa frase não está subentendida no DGAC (Dietary Guidelines Advisory Committee  -Comitê de Advertência paras Diretrizes Alimentares) para 2015. A frase: Colesterol não é considerado  um nutriente para preocupação de consumo em excesso, - está explícita na nova cartilha que orienta a alimentação para a população americana, assolada pela impressionante estatística de que mais de 70 % de homens e mulheres estão com sobrepeso, obesas e super-obesas, após décadas de advertências para uma alimentação que deveria ser promotora de saúde.

Na página 91 do Relatório Científico de Diretrizes Alimentares do Comitê Consultivo 2015, que tem 572 páginas: "Anteriormente, as Diretrizes Alimentares para os Americanos recomendavam que a ingestão de colesterol deveria ser limitada a não mais do que 300 mg/dia. O DGAC de 2015 não apresentará esta recomendação porque a evidência disponível mostra que não há nenhuma relação significativa entre o consumo de colesterol dietético e o colesterol no soro (sangue), de acordo com o relatório da AHA / ACC (American Heart Association / American College of Cardiology). O colesterol não é um nutriente de preocupação para o consumo excessivo."

Com certeza essa é uma mudança muito representativa, considerando o contínuo alarme alimentar que temos sido submetidos há mais de meio século  Afinal isso tira completamente o sentido daqueles carimbos nos rótulos de uma infinidade de produtos alimentares que mostravam frases como: “Produtos sem colesterol”, “0% Colesterol”, “Livre de colesterol como qualquer produto de origem vegetal” e outras insanidades de marketing similares.

O colesterol tem sido uma parte importante das advertências e orientações dietéticas desde que a American Heart Association (Associação Americana do Coração)  colocou esse composto bioquímico (na verdade uma molécula essencial à vida humana) em sua mira nos anos 50.

Para a CNN o Dr. Steven Nissen, presidente da medicina cardiovascular da Clínica Cleveland, disse: "A ideia de que precisamos para limitar a gordura saturada e colesterol fez os americanos deslocar de uma dieta bem equilibrada para dietas ricas em açúcar, o que fez as pessoas comerem mais e ficarem mais obesas. "

Prossegue a reportagem da CNN: Na realidade, de acordo com Nissen, é que apenas 15% do colesterol que circula no sangue vem do que você come. Os outros 85% são provenientes do fígado. "Então, se você seguir em uma dieta (restritiva de colesterol)“, diz ele, "você não vai mudar muito o seu colesterol.”

A reportagem especula que muita coisas possam mudar frente a esta decisão. Alimentos que são ricos em colesterol, como ovos, camarão e lagosta, poderão ter um grande aumento nas vendas. Estes alimentos, que poderiam estar limitados - ou mesmo banidos - nas casas das pessoas, poderão retornar em grande estilo!

E quem está dizendo o que comer? São 14 especialistas externos que compõe o DGAC- Comitê Consultivo de Diretrizes Dietéticas para 2015 e que são reconhecidos nacionalmente nas áreas de nutrição, medicina e da saúde pública.

As recomendações mostram mudanças importantes mas creio que ainda há muito o que mudar no que diz respeito as restrições ainda vigentes, por exemplo ao consumo de gordura saturada.

Mas sem dúvida essa é uma mudança promissora, e serve de alerta: quando ver aquele rótulo em um produto de supermercado que mostra que sua vantagem seja não ter colesterol, pode deixá-lo de lado. Sua eventual melhor característica é no mínimo irrelevante, e distante da ciência. As demais na verdade podem ser até piores!

Ver artigo em LINK

A teoria metabólica do câncer - Parte IV

Mitocôndrias e glicose

 Como o câncer se mantém exitoso

Bem, chegamos ao quarto post sobre o câncer. E agora vamos tentar conhecer melhor um dos fundamentos da teoria metabólica do câncer: o papel das mitocôndrias. A importância de uma compreensão estruturada sobre a forma que as células cancerosas podem persistir, e construir uma doença cujo sucesso terapêutico permanece tão esguio, pode oferecer a possibilidade de uma nova proposta de tratamento, quem sabe mais razoável, mais promissora, e até menos onerosa financeira e fisiologicamente.

Em 1948 um pesquisador britânico em genética,  C. D. Darlington, publicou no British Journal of Cancer um artigo onde ele já percebia inconsistências na ideia de uma origem genética a partir do núcleo celular. Baseado em suas amplas dúvidas sobre a associação entre mutações e câncer, ele pareceu estar convencido de que havia algo errado no citoplasma, em alguma de suas estruturas, que ele chamou à época de “plasmogenes“, e que poderia se tratar das mitocôndrias.

Uma série de constatações a respeito de problemas com as mitocôndrias tem sido relatadas em vários estudos em células cancerosas. Entre essas constatações podemos citar o seguinte:

• 1) Há substancial evidência  de que as mitocôndrias de células tumorais apresentam defecções na estrutura, função e capacidade respiratória;
• 2) Há massiva evidência de que as mitocôndrias de células tumorais têm inúmeras anormalidades em comparação com mitocôndrias de células de tecidos iguais e saudáveis;

• 3)   A composição em proteínas e lipídios é diferente, assim como sua ultraestrutura;
• 4)   Uma característica, assinatura da membrana interna das mitocôndrias , é a cardiolipina, que controla a eficiência da respiração aeróbica. Qualquer alteração na composição da cardiolipina vai reduzir a respiração celular. Não existe um único tumor conhecido que tenha conteúdo e composição normal de cardiolipina. (Thomas Seyfried). (Cardiolipina é um fosfolipídio que compõe 20% da porção de lipídios da membrana interna da mitocôndria)
• 5)   As mitocôndrias estão severamente reduzidas ou mesmo são indetectáveis em tecido tumorais em mais de 80% dos pacientes. Isso obviamente representa que não há como manter uma respiração aeróbica eficiente. Nesse caso é obrigatório que a glicólise / fermentação fique maximizada para compensar a perda respiratória e formação de ATP para fornecer energia.
• 6)   Adicionalmente: o grau de malignidade em células de tumor de mama foi correlacionada diretamente com o grau de anormalidade estrutural das mitocôndrias.

Diferença entre mitocôndria de célula normal e de um câncer

UMA PROVA QUE TORNOU DIFÍCIL DEFENDER A TEORIA DAS MUTAÇÕES NUCLEARES

Vários estudos que testaram a importância de núcleo e citoplasma, na prevenção/promoção de células cancerosas pode ser sumarizado na figura abaixo:

Basicamente o gráfico mostra experimentos de transferência de núcleo e citoplasma com células tumorais e normais. O que o diagrama mostra? Quando é retirado o núcleo de um célula tumoral e ele é transferido para uma célula normal, cujo núcleo foi retirado, as células resultantes de sua divisão permanecem normais. Se fosse verdade que o genoma alterado por mutações fosse a causa do câncer, as células resultantes deveriam demonstrar doença.

Porém quando um núcleo de célula normal é transferido para uma célula tumoral, cujo núcleo foi retirado, as células filhas permanecem cancerosas, mostrando que está no citoplasma a estrutura que mantém o câncer progredindo. (Link)

Como já vimos anteriormente o Dr. Warburg tinha descrito o comportamento da célula cancerosa como uma célula que respirava por anaerobiose (sem usar oxigênio) - mesmo em presença de O2 - e produzia um ambiente ácido. Na época, anos 30, não havia como demonstrar como isso se processava dentro da células. Hoje está bem documentado  que de fato a respiração por oxidação fosforilativa é universalmente insuficiente em algum grau em todas as células tumorais, quando comparadas com células de tecidos semelhantes. E os tumores mais malignos têm as mais altas taxas de atividade glicolítica e produção  de ácido lático.

Quando em certas situações algumas células ficam incapazes de utilizar as mitocôndrias para gerar o ATP necessário para obtenção energética, elas recaem na maneira mais antiga de fazê-lo: a glicólise. Mas precisam que isso seja feito de maneira mais eficiente, assim os genes que maximizam a glicólise são acionados. A glicólise só ocorre com a presença do substrato glicose. Um aspecto interessante de certos tipos de câncer é que elas apresentam uma forma alternativa de uma enzima – a hexoquinase  (HK) - que participa da primeira fase da glicólise, a HK2 ou Hexoquinase II.

Papel da hexoquinase

A glicólise tem em sua primeira fase a transformação de glicose em glicose 6 fosfato, isso é feito por essa enzima, e normalmente  a enzima  HK recebe uma mensagem de PARAR após certo nível de produção como resultado de sua operação, porém a expressão mutante não é inibida. Ou seja: a hexoquinase normalmente pararia de funcionar se a formação de glicose 6 fosfato atingisse um certo nível, por inibição negativa de feedback. (Em termos simples: essa enzima forma um produto secundário, que é também seu fator de inibição para a formação excessiva. Só que isso não é respeitado pela hexoquinase mutante, a HK2). Assim a glicólise não pára, a formação ácido lático não pára e finalmente a célula fica cada mais vez ávida pelo substrato do processo: a glicose!    

Pode-se inferir o custo energético disso, pois essas células compõe um tecido que precisa apenas de um substrato (C6H12O6), e precisam de muito mais do que as demais. São capazes de estimular a formação de vasos que assegurem a chegada de mais glicose, e como estão com o metabolismo otimizado elas vão ser mais eficientes que as células de outros tecidos na obtenção energética. A HK2 tem o dobro de capacidade de utilização de glicose.  De acordo com o pesquisador em oncologia, Mathupala, a isoforma HK2 é a forma predominante de expressão em tecidos tumorais. Uma outra característica importante dessa enzima é sua localização estratégica. Ou invés de ficar solta no citoplasma – como as outras formas de HK – ela fica se estabelece nas paredes externas das mitocôndrias  - em locais chamados de canais de ânions dependentes de voltagem. O que importa é que as mitocôndrias com HK2 atachadas à elas podem representar até  70% da HK encontrada em células de câncer de fígado, em contraste com a virtual ausência dessa expressão em células normais. Ou seja, não há dúvida que essa enzima está definitivamente associada à expressão do câncer! Tampouco sua função: otimizar a utilização de glicose!

Thomas Seyfried, um dos mais importantes pesquisadores no campo do câncer, afirma que “quanto mais elevados os níveis de glicose, mais rápido cresce os tumores. Quando os níveis de glicose caem, o tamanho do tumor e a taxa de crescimento cai”(2012).

Outro pesquisador importante nessa área afirma que “um dos mais comuns e profundos fenótipos das células cancerosas é sua propensão ao uso e catabolismo de glicose em altas taxas”, (Mathupala et al., 1997).

Seyfried (foto) expõe que a “hiperglicemia está diretamente relacionada com o um prognóstico pior em humanos com câncer maligno cerebral”, (2012).

SUGAR JUNKIES

Amy Berger, excelente blogueira em temas científicos na área low-carb diz que: “Cancer Cells are Sugar Junkies!”(células cancerosas são viciadas em açúcar).

Mesmo que as células cancerosas possam utilizar outras fontes de geração de energia, pois eventualmente podem ter alguma quantidade de mitocôndrias viáveis, que sejam minimamente capazes de cumprir suas tarefas, sua principal fonte de energia é via glicólise/fermentação e isso exige glicose, pois para produzir uma quantidade tão grande de ATP, quanto as células saudáveis, somente com um grande acesso à glicose para chegar lá.

Ouro autor, afirma o seguinte: “Como sua principal fonte de energia de células cancerosas, taxas elevadas de glicose sérica pode ser o combustível da progressão tumoral”(Champ et al., 2012).

Não temos permissão, porém, de afirmar que a glicose per se seja a causa do câncer, mas podemos inferir que a formação de radicais livres (espécies reativas de oxigênio) geradas pelo consumo excessivo de carboidratos possam levar ao dano mitocondrial, um fato que parece ter inequívoca relação com a tumorogênese. (A. Berger). Mesmo que isso (relação de causa/efeito) não possa ser afirmado, podemos facilmente inferir  que um ambiente rico em glicose (que é, no final de contas, fruto do consumo de carboidratos) seja favorável à manutenção de células cancerosas. Nesse sentido, praticamente, não restam dúvidas.

Nos próximos posts vamos ver como a glicose tem facilidades na entrada para células cancerosas, e quais as eventuais implicações terapêuticas desse conhecimento, que provavelmente tem relação com a alimentação low carb...

PS.: As referências serão listadas na última parte dessa série. 

A teoria metabólica do câncer - Parte III

Otto Warburg, a acidez e a teoria metabólica do câncer

Certamente a maioria das pessoas que tem um certo trânsito de informações pela web, recebe muitos emails, links no facebook, e de outros meios de compartilhamento com informações sob a natural preocupação com nosso mais poderoso inimigo, o câncer. E muitas vezes essa informação traz a questão da importância da dieta, do controle da alcalinidade e do mix desses dois temas. Mas qual a qualidade dessas informações? 

Nesse post vamos conhecer melhor um personagem muito citado quando o assunto é controle do pH do organismo, ou seja o balanço entre alcalinidade/acidez do organismo.

Imagino que a expressão acidez esteja associado a algo ruim em termos de bem estar. Afinal, na linguagem popular "estar ácido" é vulgarmente associado a coisas desagradáveis, perigosas etc. A expressão ácida tem mais de cem sinônimos ligados a qualidades humanas ruins (LINK), mas em fisiologia é apenas o sinônimo de um pH abaixo de 7.0. Já a palavra alcalina não apresenta tanta importância conotativa. Parece sempre que alcalinizar é menos pior do que tornar ácido. 

A alcalose respiratória pode estar associada a um conjunto de eventos bastante desagradáveis, como uma série de sintomas neuro musculares que podem parecer até mesmo assustadores. Mas isso nunca é lembrado. Aliás, o método mais rápido de controle de pH é a RESPIRAÇÃO! Por isso a

importância da meditação e técnicas similares: basicamente há um aumento do pH (por alcalose respiratória) pela entrada de oxigênio. Quando estamos correndo sempre entramos em acidose, que pode ser por efeitos metabólicos e respiratórios. Metabólicos pela formação de ácido lático, uma vez que o excesso de atividade muscular força a uma atividade celular anaeróbia (glicólise e fermentação) e respiratórios pelo aumento da formação de gás carbônico (pelo aumento da respiração celular que gera mais CO2). Numa situação de fuga de predadores ficar ácido é fundamental para a sobrevivência, isso acontece transitoriamente. Respirar profundamente ocorre após ficarmos a salvo (visto glamurosamente como estado meditativo - ou nos apropriarmos da respiração), mas ficar a salvo dependeu do processo geral que gerou a … salvadora acidez!

Um personagem muito citado na grande maioria de publicações sobre acidez e câncer é o dr Otto

Otto Warburg

Warburg. E ele não é um fake. Ganhou o prêmio Nobel de medicina e fisiologia em 1931. Filho de um físico muito respeitado, ele conviveu na infância com personalidades como Einsten e Max Planck. Grande parte de sua produção científica foi sobre o câncer em termos de biologia celular. Ele argumentava - nos anos trinta - que havia relação entre aditivos alimentares  e o cigarro com o câncer, e demonstrou que a radiação poderia matar células cancerosas. De acordo com o Dictionary of Scientific Biography, 59 grandes descobertas no campo da ciência são creditados ao dr Warburg, e pelo menos três ganhadores de prêmios Nobel foram seus alunos (Otto Meyerhof, Hans Krebs, e Axel Theorell). Não se casou e teve sua vida inteira dedicada à pesquisa científica.  Ele viveu na Alemanha nazista, com laboratório em Berlim e teria sido protegido pelo próprio Hitler, pelo fato de ser um pesquisador na área de câncer, e o führer ter pavor dessa doença. Mas em 1944 não pode ser indicado para outro Nobel, por ordens do comando nazista.

Mas o que importa sobre Warburg é a razão desse Nobel de 1931: a célula de câncer se multiplica em anaerobiose, ou seja sem oxigênio, com ambientes ácidos. Mas isso precisa ser bem decodificado para entendermos qual é o processo exato envolvido com a multiplicação de células cancerosas.

Mas vamos ver o que mostra um panfleto popular sobre o que teria sido a explicação do dr. Warburg a respeito o câncer:

São frases potencialmente verborrágicas, e que podem mexer com os sentimentos dos leitores que não tem acesso a informação mais qualificada a não ser essa baboseira escrita em letras coloridas e música motivadora.

Como já citei anteriormente, sempre que estamos praticando atividade física, como estar correndo, entramos em acidose, seja respiratória como metabolicamente. Isso é fundamental em certas circunstâncias de sobrevivência para o ser humano. E células bem sadias podem promover um ambiente ácido, como todas as células musculares estriadas dos grandes músculos esqueléticos que nos movem para a sobrevivência. Já que a glicólise produz ácido lático, e a glicólise é uma opção respiratória essencial para essa grande população celular, se a demanda energética for levada a extremos.

Nunca é demais lembrar que há ambientes corporais extremamente ácidos, e que só no extremo do pH fazem bem seu trabalho: por exemplo o processo digestivo no estômago. O ácido clorídrico reduz o pH o que puder para que o organismo aproveite com eficiência a absorção de nutrientes que estão entrando através dos alimentos. Isso pode baixar o pH para algo como 1.5 e esse é um valor realmente hiper-ácido! E se não for ácido o suficiente todo o resto do processo digestivo fica comprometido.

Vamos examinar um pouco mais o que disse realmente o dr Otto Warburg sobre essa história de acidez, oxigênio, etc.

Sua hipótese sobre a natureza do câncer não morreu com ele em 1970 graças a um pesquisador do John Hopkins University of School Medicine, Peter Pederson. A observação original de Warburg era a seguinte: As células cancerosas tem um método pervertido de gerar energia (…) a causa primária do câncer seria a substituição da respiração por oxigênio, como seria nas células normais saudáveis do corpo  pela fermentação da glicose. A habilidade de gerar energia através da rota oxidativa está danificada, e a célula reverte para a antiga e menos ineficiente forma: a glicólise e fermentação. Outro pesquisador, Seyfried, no continuum  de Warburg/Pedersen, observou que as células cancerosas teriam um dano nas mitocôndrias. Uma célula normal tem de mil a dois mil mitocôndrias. Compõe o equipamento fundamental para que a respiração com aproveitamento do oxigênio se estabeleça e gerem muitos ATPs. Sem mitocôndrias eficientes a célula respira por glicólise, gera ácido lático e consequentemente isso estabelece uma redução do pH.

Dessa forma fica claro que ao contrário do que muita gente diz e repete, talvez por influências de panfletos como o citado nesse artigo, a acidez NÃO é a causa do câncer e sim sua consequência!

Os tecidos ácidos tão sublinhados nada mais são que a expressão da doença!

Se essa for a motivação de uma dieta alcalina ou alcalinizante, esqueça! O caminho terapêutico certamente não passa por aí!

É claro que há a questão da mudança das mutações do genoma visto nessas células. A melhor compreensão em termos evolutivos é a seguinte: quando ocorre uma incapacidade das mitocôndrias efetivar a produção energética, ocorre uma mensagem de emergência para o núcleo,  iniciando um conjunto de processos de sobrevivência, provavelmente ancestrais - multiplicação descontrolada, instabilidade genômica com aumento de surgimento de mutações, e evitação da apoptose (morte celular programada). Dessa forma forma fica claro, o câncer tem duas etapas - a lesão mitocondrial (com mudança para a respiração citoplásmatica - a glicólise) e secundariamente as mudanças no DNA. Assim toda a perspectivava de focar a atenção e terapêutica do câncer nas mutações do DNA, acabam apenas se voltando para as consequências do processo, nunca para sua causa original.

O já citado pesquisador James Watson escreveu o seguinte a respeito das ideias de Otto Warburg, em 2009:

A idéia de que as células cancerosas podem ser 

unificadas por ter um conjunto comum de

moléculas não encontradas na maioria das outras

células do nosso corpo foi primeiramente

proposta pelo grande bioquímico alemão

Otto Warburg em1924; ele observou que toda a

célula cancerosa, independentemente de estarem

crescendo na presença ou

ausência de oxigênio, produzem grande

quantidade de ácido láctico. No entanto,

não foi até um ano atrás que o

significado da descoberta de Warburg

fosse revelado: O metabolismo das

células cancerosas, e certamente de todas as

células em franca proliferação, é largamente

dirigida para a síntese de

blocos de construção celular a partir de

produtos da degradação da glicose.

Esta descoberta indica que nós

precisamos de novos esforços corajosos para pesquisar

se novas drogas que inibam especificamente

enzimas-chave envolvidas neste processo de quebra de glicose 

tem de fato efeito anti câncer!

O pai do DNA, e um dos principais proponentes de suporte à terapêutica quimioterapia, lastreada na Teoria das Mutações Somáticas, que mantém a idéia de que o DNA, e suas mutações seriam a causa do câncer admite publicamente que as pesquisas provavelmente seguiram um curso equivocado.

Bem, comparando com o que é comumente dito sobre a questão do oxigênio e acidez na relação com o câncer: 

1) Não faz diferença se existe ou não oxigênio disponível, a célula cancerosa não tem mitocôndrias eficientes, assim a respiração anaeróbia, por glicólise é impositiva;

2) A acidez é consequência da proliferação celular cancerosa e não sua causa;

3) O combustível para esse processo é a glicose - a molécula mais simples de um conjunto de alimentos que chamamos de carboidratos.

Qual o significado disso?

E afinal, existem outras provas científicas que reforçam a teoria metabólica do câncer? 

Veremos em próximo post.

Obras de Warburg:

Stoffwechsel der Tumoren (1926)

Katalytische Wirkungen der lebendigen Substanz (1928)

The Metabolism of Tumours (1931)

Schwermetalle als Wirkungsgruppen von Fermenten (1946)

Wasserstoffübertragende Fermente (1948)

Mechanism of Photosynthesis (1951)

Entstehung der Krebszellen (1955)

Weiterentwicklung der zellphysiologischen Methoden (1962)

The Prime Cause and Prevention of Cancer (1966)

Referência principal desse artigo LINK

A teoria metabólica do câncer - Parte II

CÂNCER: Uma doença metabólica - Parte II

A proposta dessa sequência de artigos.  é estudar o câncer sob a perspectiva da teoria de origem metabólica. Mas antes de prosseguir na questão metabólica propriamente dita vamos dar uma rápida examinada na história de pesquisa do câncer e suas terapêuticas. Como já vimos há duas teorias vigentes, e a que mais prosperou a partir da segunda metade do século XX é aquela que imputa à mutações no DNA a causa e alvo para programas terapêuticos oficiais. Vamos então conhecer um pouco desse caminho. 

James Watson

James Watson, é o autor de um famoso livro de biologia, que realmente trouxe a público uma das descobertas mais importantes para a compreensão da vida. Ele é o descobridor do DNA. Ganhou um prêmio Nobel (1962). Seus achados científicos sobre como se copia as informações hereditárias estão em seu exponencial livro: “A Dupla Hélice” (The Double Helix) de 1968. Participou do mega Projeto Genoma Humano. E um dos projetos filho do PGH, foi a busca de um mapeamento do genoma do câncer - TCGA - ou Atlas do Genoma do Câncer. Esse projeto ambicioso só teve uma razão de existir - a fé científica de que o câncer tinha causa em alterações genéticas - a chamada SMT - ou Teoria das Mutações Somáticas. Watson - que também cometeu terríveis gafes públicas, como quando deu a entender de que os descendentes de africanos teriam menores capacidades intelectuais, fato que ele veio a se desculpar, posteriormente - escreveu em 2009 um artigo no The New York Times: “Para combater o câncer, conheça o inimigo”, algo surpreendente para aqueles que vinham acompanhando a história de compreensão e tratamentos desse conjunto de enfermidades: 

Apesar da combinação de quimioterapia direcionada

poder ser um grande passo adiante, temo que nós ainda não

temos em mãos a droga milagrosa que aja isoladamente ou em

combinação que possa estancar o progresso das células cancerígenas metastáticas.

Para desenvolvê-las, poderemos ter que retirar o foco principal de nossa pesquisa 

na decodificação das instruções genéticas por trás do câncer
 e [direcionar] para a compreensão das reações químicas (metabolismo) 
no interior das células cancerosas. 

Para os abnegados do corrente dominante isso pode ser comparado ao ato de jogar a toalha no ringue de lutas. Isso seria de fato o combustível que estava faltando para os pensadores alinhados com a Teoria Metabólica do Câncer poderem divulgar para conhecimento público suas (consistentes) ideias sobre o câncer - que datam de há quase 90 anos. Para entender todo esse processo é necessário ter uma visão histórica das pesquisas em oncologia. 

O livro que se baseia essa série de artigos é do pesquisador Travis Christofferson - “Tripping over the truth - The metabólica theory of cancer” - lançado no final de 2014, ainda não disponível em português. Um livro com fatos históricos, base bibliográfica farta e um texto excelente. Diferente de outros tantos livros sobre o tema câncer - alguns flagrantemente filosóficos, sofismáticos ou meramente apólogicos, Travis segue o caminho da investigação, dúvida e reflexão. 

A contraposição entre as duas teorias científicas - não é uma guerra declarada da posição médica francamente sustentada pelas instituições oficiais americanas, laboratórios de pesquisa associados, empresas de pesquisa diagnóstica e terapêutica, contra outra que não pareceu ser muito produtiva em termos econômicos - uma vez que todos sabem que a pesquisa envolve grandes somas de dinheiro, por exemplo: cerca de três bilhões de dólares - o PGH, de dinheiro de impostos dos americanos, além dos valores vultosos envolvidos com o desenvolvimento de quimioterápicos, e o seu custo para o paciente enfermo. No livro Travis alega que (a quimioterapia) pode se construir de um dos maiores exemplos de desequilíbrios econômicos: valor x custo (valor discutível ou inexistente x custo monetário astronômico). 

Os pífios resultados de eficiência (quimioterapia) - mais ou menos estáveis em mais de 50 anos de muito esforço para se chegar ao tratamento mágico - pode ser parte da motivação que fez Watson redigir suas afirmações em 2009. 

Um pouco de história - entendendo o caminho

Na primeira metade do século XX já tínhamos algumas compreensões sobre o câncer a partir da observação de cientistas importantes. Quatro nomes podem ser sublinhados a partir de fatos já identificados: o dr Pott,  e a ação de químicos carcinogênicos, dr. Rouss e o sarcoma causado por vírus, dr Hansemann e os cromossomos caóticos e, finalmente o dr Otto Walburg com sua teoria metabólica.

Naturalmente o câncer já era conhecimento milênios antes. Já em tempos egípcios se conhecia tumores ósseos e de mama. A visão hipocrática da bílis negra como causa do câncer só foi

Andreas Versalius

abandonada no século XVI pelos estudos do anatomista de Bruxelas, Andreas Versalius. Só no século XVIII, vão surgir pistas de causalidade. Um médico italiano Bernardino Ramazzini apontou para o fato de freiras não terem câncer de colo de útero, mas terem maior incidência de câncer de mama.  Em 1761 um médico e botânico fez a primeira conexão entre um agente externo e a doença quando publicou o caso de um paciente que teve câncer de narinas por cheirar rapé (tabaco de inalação).

Mas foi o dr Percivall Pott (o mesmo do Mal de Pott, problema de coluna provocado pela tuberculose) que melhor desenhou a relação agente externo x câncer, já em 1775.

Limpadores de chaminés - Londres

Seus estudos entre os limpadores de chaminé em Londres, o câncer na região escrotal e o resíduo de fuligem estabeleceram de fato uma prova irrefutável da existência de agentes que viriam a ser chamados de carcinogênicos (no caso agentes químicos). O desafio seria descobrir: como?

Em 1911 seria descoberto que fatores infecciosos poderiam levar ao câncer. Os estudos de Peyton Rous injetando extratos tumorais (de galinhas doentes) sem células em galinhas saudáveis as deixavam igualmente doentes. Essa foi a demonstração da existência de agentes oncogênicos virais - o Rous Sarcoma Virus. O câncer poderia então ter causa contagiosa.

Antes disso em 1890 um pesquisador alemão teria feito um descoberta marcante no campo das células cancerosas, um aspecto específico do comportamento dos cromossomos (os corpos coloridos descobertos anteriormente pelo pesquisador de Praga, Walther Fleming). Eles perdiam seu comportamento organizado, adotando outro caótico à observação microscópica. Isso o fez descrever: “a conversão de uma célula normal para cancerosa envolve a aquisição de anormalidades intracelulares de seu material hereditário”. Isso seria uma proposta de que os cromossomos seriam os responsáveis pelo crescimento tumoral, e adicionalmente a essa compreensão ele cunhou os termos anaplasia e desdiferenciação - perda de estruturas e funções celulares para formas menos específicas e simplificadas. 

Efetivamente, a indiferenciação celular é ainda hoje um dos aspectos mais estudados e avaliados em tecidos tumorais, e de modo geral quanto mais indiferenciado, mais grave é o câncer. 

Ray Peat

Um pesquisador, Ray Peat, faz uma interessante nota sobre essa particularidade. Em um artigo bastante desafiador, ele pergunta qual a importância da pesquisa de receptores de estrogênio no câncer de mama? Quando uma célula de câncer é positiva para receptor de estrogênio, pode-se inferir que ela é bastante próxima de células normais. Quando mais indiferenciada a célula, mais distinta ela se parece das células originais de um tecido saudável, assim tecidos estrogênio-receptor negativos são muito anormais (provavelmente mais graves). O receptor de estrogênio, é uma proteína comum de vários tecidos normais do corpo humano. Por exemplo células da retina são estrógeno-receptor positivas. Por outro lado, células de tecido mamário, incluindo tumorais, podem normalmente ter outros receptores: para vitamina A, hormônio da tireoide, ocitocina, fatores de crescimento, progesterona, e outros hormônios. Na prática, a indicação positiva para esses receptores (para estrogênio), oferece uma opção terapêutica: o grupos do inibidores específicos de receptores para estrogênio, que tem medicamento protótipo o tamoxifeno. Que vai atuar em todas as células do corpo que tem, a bem da verdade um receptor hormonal normal, ou seja não deve ser por causa da presença desse receptor que deve existir esse tumor (ou concluir assim está tecnicamente errado?). (LINK)

Origens da quimioterapia

Em dezembro de 1943 o tenente coronel James Stewart Alexander foi chamado para uma viagem ao recém bombardeado porto de Bari, sul da Itália, ocupado por tropas aliadas. Houve um incidente que poderia precisar de seus conhecimentos em química. Vários marinheiros que tinham se jogado ao mar para escapar dos navios atingidos emergiam cobertos com um óleo de almágama e odor estranho de alho. A seguir eles apresentavam queimação na pele e cegueira. Oitenta e três morreram. Um dos navios atingidos,  SS John Harvey, tinha uma carga proibida: gás mostarda. Foi esse produto que se espalhou na hora da explosão. Mais de 54 toneladas do gás se espalhou pelas cidades vizinhas. Podem ter ocorrido incontáveis mortes. Mas a situação foi tratada com termos de segredo pelo  QG dos aliados. O gás mostarda não poderia estar lá!

Mas o que Alexander levou para casa foram amostras de tecidos dos atingidos pelo terrível incidente. Pesquisas adicionais mostram as características resultantes do ataque do veneno no corpo humano: redução drástica nas células brancas do sangue nos gânglios linfáticos e medula óssea. Ele teorizou que o gás mostarda inibia a multiplicação de células que precisam se multiplicar rapidamente. Dois famosos médicos de Yale - Goodman e Gilman - (os mesmos do popular livro texto de fisiologia) propuseram experimentos (ratos) e posteriormente usos terapêuticos desse agente tóxico para pacientes com linfoma. Os resultados desse experimento foram publicados em1946. Uma arma de guerra mortal, por acidente se transforma num dos primeiros tratamentos para um câncer sem opção terapêutica na época. 
Só dois anos mais tarde uma substância baseada em pesquisa racional de medicamentos: o metotrexato - inibidor do ácido fólico (vitamina que age como jogar gasolina no fogo de uma leucemia) vai ser empregado em crianças com leucemia (leucemia linfoblástica aguda). Surge o grupo dos antimetabólitos - substâncias que tornariam metabólitos necessários para a divisão celular indisponíveis por introdução de pequenas mudanças (o agente mostarda age direto no DNA). Nesse caminho vem a 6-mercaptopurina e logo em seguida a vincristina. Estamos em 1955. Isso já é fruto do recém criado Centro Nacional de Serviços de Quimioterapia para o Câncer (NCCSC). Outro importante representante dos quimioterápicos anticâncer é um antigo produto químico sintetizado em 1844, mas só introduzido nos protocolos terapêuticos em 1960: a cisplatina.

Emil Frei

Mas houve problemas. Os efeitos espetaculares iniciais do gás mostarda eram efêmeros e a doença poderia retornar pior a seguir. E o mesmo parecia acontecer com os medicamentos sucessores. Usar combinações (analogamente à abordagem com vários antibióticos em certas infecções difíceis) poderia ser um caminho mais promissor, os pais dessa abordagem são os pesquisadores Emil Frei e Emil Freireich, e o primeiro acrônimo desse modelo terá a seguinte sigla VAMP! 
Infelizmente já em 1963, o promissores resultados iniciais receberam um terrível desapontamento: crianças que pareciam ter magnificas melhoras aparecem com quadros neurológicos. A leucemia tinha se escondido no sistema nervoso central… 

Desapontamentos nas diretrizes dominantes

A noção dos cromossomos defeituosos vai ficar conhecida como a Teoria das Mutações Somáticas (SMT).

Porém o tempo vai mostrar que os aspectos que poderiam substanciar essa teoria sofreriam várias decepções.

A questão viral levou a descoberta de um gene, chamado de oncogene: o gene scr. Pesquisadores que testaram o scr (Harold Varmus e Michael Bishop) mais tarde descobriram que esse gene, longe de ser um provocador maligno causador de câncer, era na verdade um gene essencial a vida, pertencente ao genoma original (de várias espécies de animais, além dos humanos)! 

Tanto vírus como químicos carcinogênicos em realidade fariam o papel de ligadores ou acionadores  (turn on) de genes que controlam a multiplicação celular - proto-oncogenes, mas que a rigor já estavam no genoma original. Um aspecto de vulnerabilidade no controle da multiplicação e crescimento celular.

Finalmente, os “cromossomos caóticos” de Hansemann, seriam apenas um manifestação visual (ao microscópio) da alteração do comportamento dos cromossomos subsequente a alguma alteração primária, tendo pouca (ou nenhuma) informação causal a oferecer. 

E, em 2010 uma descoberta importante coloca ainda mais em dúvida a consistência da Teoria Somática. E falava diretamente das mutações. O pesquisador Larry Loeb (Universidade de Washigton) publica um estudo sobre variabilidade de mutações em genes e a expressão do câncer. Há um grau muito grande de mutações dentro de um mesmo tumor, e não há como descobrir qual delas poderia ser causadora do processo. Além disso há a mesma heterogenicidade de mutações em tumores iguais de pessoas diferentes! Essa preciosa informação foi talvez o mais importante resultado do inventário TCGA, citado inicialmente - a gigantesca pesquisa que tentou construir um mapa do genoma do câncer e mostrá-lo num modelo de atlas. Um mapa anárquico. Esse pesquisador ilustra a dificuldade da procura de uma mutação inicial como geradora de câncer com a falta de semelhanças das mutações encontradas com as poucas mutações espontâneas conhecidas no DNA humano, que além do mais sofrem a eterna ação de mecanismos robustos e elaborados para previnir e reparar tais situações. Mais de cem genes de reparação foram identificados no nosso genoma.

Como chegar a algum tratamento por alvo especifico (espécie de ideal terapêutico na pesquisa de tratamentos quimioterápicos), se não há nada especifico no final de contas?

Sim, James Watson, o pai do DNA, tinha motivos de sobra para mudar o foco das pesquisas em câncer.

Mas se Hipócrates errou ao falar da bilis negra como causa do câncer, poderia ele estar certo com relação a fazer da comida teu medicamento?

No próximo post vamos conhecer Otto Walburg.

Algumas fontes:

Sobre o Rous Sarcoma Virus: LINK

http://www.singlecausesinglecure.org/author/travisc/

http://www.rsc.org/education/eic/issues/2006Mar/PercivalPott.asp

  

A teoria metabólica do câncer - Parte I

CÂNCER: UMA DOENÇA METABÓLICA - PARTE I

Volta e meia recebo um dos mais dos posts mais toscos e pueris  (para não usar adjetivos piores)  em powerpoint que circulam na internet: "As causas do câncer" (ou as causas do cancro, original em português de Portugal). Um exemplo está nesse LINK.

O uso de sofismas nas admonições desse texto e vários outros similares é, digamos, muito interessante. Alguém ouviu falar no dr. Otto Warburg e sequestrou, direcionou suas enormes colaborações na pesquisa do câncer num panfleto “anti-carne” e lipidofóbico (relação do câncer com consumo de gorduras), citando um tema da moda: o pH do organismo - utilizando a ciência de forma precária e sob o viés do preconceito característico do irracionalismo aplicado ao pseudo-científico, desgraçadamente associado à um contorcionismo de interpretação que costuma se associar à idealizações no campo da saúde amplificados nos tempos de uma informações virais, (um mix de mídia médica alternativa ou outros termos simpáticos à ignorância experta).

Por inspiração desses posts, textos e outras exortações iniciei uma pesquisa nesse campo.

Câncer é uma palavra terrível, e seus atributos parecem, mesmo para a maioria dos médicos algo além da lógica da biologia e da natureza. Assim falar sobre essa possibilidade de expressão celular não parece ser uma concessão na área da comunicação. 

Existe um canal oficial - o INCA cujo link é esse - que já parece ter traçado as diretrizes master sobre as discussões teóricas e apresenta algumas sugestões (um tanto óbvias) para atitudes que poderiam proteger contra essa “maldição" que nosso organismo parece estar subjugado, com poucas rotas de fuga… 

A ideia dos próximos posts é tentar dar uma luz sobre esse conjunto de doenças, e quem sabe nos auxiliar a lidar com essa enfermidade baseado em ciência, integrando conhecimentos históricos, práticos e quem sabe abrindo um horizonte mais gentil para tantas pessoas que tem esse diagnóstico.

Obviamente, não se quer fabricar falsas expectativas, ou aproximar as pessoas do pensamento mágico, que possa estimular pacientes a uma postura incauta e estóica. Esperamos que a amplitude do conhecimento científico seja um estimulo a soma de esforços efetivamente promissores.

O estigma da palavra câncer tem como efeito co-lateral a formação de uma névoa sombria, como se o câncer fosse algo além da ciência, algo que não siga nenhuma lei biológica, o que é obviamente afrontoso à quem tem noções, mesmo sumárias, das ciências naturais. Talvez implicar ao tema certo ar secreto seja uma forma impávida de nos colocarmos como status civilizatório - algo que dá uma “dignidade justa" à patente ignorância (pública) desse assunto. Afinal estamos com tanto progresso em amplos campos científicos nesse século XXI, e deixamos o câncer ainda nos vencer.

Todos esses aspectos precisam ser considerados que um fato - indubitavelmente comum - com uma exótica dualidade: ser ao mesmo tempo ostensivo e secreto.

Quais seriam esses segredos?

Um filme recente inicia com uma exposição de biologia. Lucy é um filme muito interessante, mas essa frase dá uma informação preciosa, são as palavras do personagem de Morgan Freeman que poderiam ser resumidas em algo como: “Células em ambientes acolhedores buscam a reprodução. Células em ambientes hostis buscam a imortalidade.” Uma ideia semelhante foi exposta pela autora T S Wiley no livro “LIghts out”(Apague a Luz, versão em português), quando ela falava do início do aparecimento do câncer em certos tecidos corporais. Ou seja, se uma célula percebe que o equilíbrio do organismo mãe está em situação de falta de homeostase, as células poderiam regredir num comportamento atávico de buscar a sobrevivência por conta própria, sem manter uma postura de colaboração com as demais células do corpo inteiro, como se houvesse uma informação de alarme, tipo: "O circo está pegando fogo e é cada um por si!”

Cabe uma pergunta: como uma célula consegue na prática se distanciar das suas parceiras e iniciar de fato uma doença fatal?

Diferenças entre células normais e cancerosas

O equilíbrio da vida das células em estruturas biológicas complexas como o corpo humano precisa seguir rigorosamente algumas regras. Uma delas é a apoptose - uma programação para a morte quando elas ficam com imperfeições em suas funções ou de suas organelas se tornando incapazes de se manter seus compromissos fisiológicos. Outra regra importante é a inibição por contato, onde as células param de crescer quando o espaço onde elas se encontram fica, por assim dizer, muito cheio. As células do câncer não seguem essas regras, elas se multiplicam infinitamente, mesmo com graves alterações estruturais e funcionais, e não param de crescer e se reproduzir, o que produz uma das alterações anatômicas mais óbvias do câncer: o crescimento tumoral, uma massa  tecidual inusitada. Elas apresentam todos os tipos de mutações em seus DNA, mas isso não segue uma regra clara, ou seja não há padrão genético nessas mutações, de tal forma que as células de câncer tem uma característica muito perturbadora: as mutações genéticas são heterogêneas dentro de um mesmo tumor (na mesma pessoa) e em tumores semelhantes de pessoas diferentes. Um autor chamou isso de caos genético, e pode explicar a imensa dificuldade de se propor uma terapêutica específica (quimioterapia) bem sucedida para um determinado tipo de câncer de um órgão em particular do corpo humano. 

Angiogênese tumoral

Outra característica marcante do tecido tumoral é a capacidade de estimular suprimento de sangue próprio, o que é chamado de angiogênese: ele cria sua rede de vasos e melhora o aporte de seus nutrientes. 

Se espalhar a partir de uma lesão original é outra característica do câncer. O lançamento de células para além do local original é chamado de metastização, usualmente utilizando as vias sanguíneas e linfáticas como vias de acesso a distância, podendo chegar a qualquer outro órgão do corpo. (A invasão de um órgão vizinho é chamado de metástase por contiguidade).

Outra característica da célula cancerosa é perda de diferenciação. Ou seja, a célula de um determinado tecido vai perdendo sua morfologia original, ficando diferente das células que lhe deram origem. É interessante se perceber que numa mesma massa tumoral há vários tipos de perda de diferenciação tecidual, chegando a níveis de pouca diferenciação ou mesmo indiferenciadas (sempre em comparação com as células do tecido original). Normalmente quando menos diferenciada - ou seja mais anormais ficaram as células, mais rapidamente elas crescem e se espalham. 

Sobre uma alteração em especial vamos falar adiante. As alterações mitocondriais, as organelas celulares, que ficam no citoplasma e são responsáveis pela respiração celular.

Glicólise e Fermentação - obtendo energia sem oxigênio

Como todos sabemos a respiração da células dos animais é feita com a utilização do oxigênio.

Mas todas as células tem um “backup” respiratório. Um bem conhecido é aquele utilizado pelos músculos em determinados tipos de exercícios: a respiração sem oxigênio ou anaeróbia. 

Nesse momento uma molécula de glicose (C6H12O6) é convertida à duas moléculas de ATP. 

Esse modo super antigo da célula produzir energia ocorre diretamente no citoplasma celular. Não há nenhuma parte específica responsável por esse processo. Em bioquímica isso é chamado de Glicólise. O resultado desse processo gera então duas moléculas de ATP - fundamental fonte de energia celular - e duas moléculas de piruvato (ácido pirúvico). O piruvato é convertido a ácido lático. Esse processo também é chamado de fermentação. 

Sumariamente pode-se dizer que a glicólise/fermentação é um modo primitivo de uma célula gerar energia.

(A fermentação, é processo que nos traz produtos como o iogurte e o chucrute).

Gráfico da glicólise

Ciclo de Krebs/Fosforilação oxidativa - obtendo energia com oxigênio 

Quando o oxigênio entra em cena a célula consegue muito mais eficiência na produção de energia, em vez de 2 moléculas de ATP, a célula consegue 36 a partir de uma única molécula de glicose.Esse processo se inicia a partir das duas moléculas de piruvato obtidos pela glicólise, que é transformado para acetil-coenzima A (acetil-CoA), que a seguir entra num caminho bioquímico complexo chamado de Ciclo de Krebs, o que gera subprodutos que vão passar pela fosforilação oxidativa (ou cadeia respiratória), que finalmente vai produzir mais 34 ATPs. Isso só ocorre em presença de oxigênio. Por isso é chamada de respiração aeróbia.

Só que para que esse sofisticado método de produção de energia ocorra vai entrar em cena um equipamento especializado: a mitocôndria. São milhares de mitocôndrias nas células. E algumas tem muito mais do que outras: por exemplo a célula do músculo cardíaco, algo fácil de entender: ela nunca para de gastar energia!

Formas de obtenção de energia pela célula (fonte MEC)

Acredita-se que as mitocôndrias tenham sido, há bilhões de anos atras, estruturas independentes simples que se beneficiaram do aumento do oxigênio na atmosfera da Terra. Essa estruturas que produziam muita energia seriam um reforço exponencial para células que quisessem melhorar sua produção própria de energia, considerando que o método tradicional, a glicólise era pouco eficiente. Essas células teriam “engolfado" esses micro-organismo e os transformados em organelas especializadas na produção de energia (hipótese da simbiose da mitocôndria nas células eucariontes). 

Tem células que não tem mitocôndrias: as hemácias (glóbulos vermelhos) e algumas células da retina. Essas células estão bem adaptadas ao processo de glicólise como sua fonte de energia.

Em algumas situações quando a necessidade de energia vai além da produção daquela oriunda da Acetil-CoA, uma célula saudável vai fermentar o piruvato à ácido lático - isso ocorre nas células musculares estriadas sob intensa atividade física. Quando o ácido lático é produzido há um sinal de que a exaustão está próxima. 

Mitocôndrias

Uma questão essencial

A geração de energia a partir de carboidratos começa com a glicólise. 

Mas um fato muito importante que não pode ser esquecido é que a glicose NÃO é a única fonte de acetil CoA (início da respiração aeróbia). Nosso organismo pode fazer acetil CoA a partir de gorduras e cetonas, mas apenas na presença de oxigênio. Isso implica que a célula precisa ter mitocôndrias em quantidade e com suas funções normais. 

Se uma célula não tem mitocôndrias, ou se elas são mal funcionantes - ela não consegue energia a partir de gordura e cetona. Esse tipo de célula precisa de glicose, e pode precisar de muita, muita glicose! 

Isso é muito importante para entendermos um dos pilares da teoria de origem metabólica do câncer. Pois afinal de contas, se a célula cancerosa tem como marca descrita pelo pesquisador Otto Warburg, nos anos 1930, o processo chamado de glicólise aeróbica, ou fermentação aeróbica, hoje sabemos que isso ocorre porque essas células têm mitocôndrias ineficientes. Estão presas ao mecanismo mais antigo, mas garantido: usam a glicose para fazer duas moléculas de ATP. Não podem usar o mecanismo da acetil-CoA. Há um dano mitocondrial permanente.

Nos próximos posts vamos ver o que foi descoberto sobre a saúde da mitocôndrias e as células cancerosas, alguns dados históricos na pesquisa do câncer e assuntos afins.