Cancer - qual a melhor maneira de olhar o problema?

Câncer - As sementes e o solo

Dr Jason Fung
01/02/2018

Durante 50 anos, o câncer foi considerado ter com causa principalmente as mutações genéticas. Esta linha de pensamento nos levou precisamente a lugar nenhum. À medida que a pesquisa começou a repudiar os principais pilares da Teoria das Mutações Somáticas (SMT) do Câncer, as hipóteses concorrentes ganharam atenção. A premissa principal da SMT era de que o câncer é derivado de uma única célula somática que acumulou um monte de mutações genéticas que lhe permite tornar-se imortal. Os principais genes que causam câncer são denominados de oncogenes e de genes supressores de tumores.

Este é um caso clássico de não ver a floresta por causa das árvores.

O que isto significa? Bem, imagine-se preso no meio de uma floresta. Tudo o que você vê são árvores. Isso não parece tão interessante. É apenas um monte de árvores como aquelas que você encontra no seu quintal. Aqui está uma árvore. Aqui está outra árvore. Aqui está uma terceira árvore. Qual é o problema? Mas, se você pudesse ver a floresta amazônica de um helicóptero, então você poderia apreciar a beleza de toda a floresta.

O mesmo problema acontece se você ler muito de perto. Imagine que você está lendo esta postagem no blog, mas erroneamente aumentou o zoom em 700%. Você não pode ver mais do que algumas letras. Não consigo ver muita coisa. Fica incompreensível. Ao olhar muito de perto, você perdeu o ponto inteiro da passagem. Você precisa "diminuir o zoom". Imagine que há 3 homens cegos examinando um elefante. O primeiro, examinando o tronco, diz que o elefante é longo e flexível. O segundo, examinando a cauda, ​​diz que é pequeno e se move. O terceiro, examinando o corpo, diz que é enorme e liso. Todos os três estão simultaneamente corretos e incorretos, porque eles deram um grande zoom numa parte do que estavam a descobrir.

O mesmo problema existe na abordagem SMT. Aumentamos muito o câncer com exagerada atenção - até chegar à composição genética do câncer e isso não iluminou nada. Não podemos fazer nem a cabeça ou a cauda da origem do câncer e, portanto, não fizemos qualquer progresso no seu tratamento. Mais de 100 oncogenes e mais de 15 genes supressores de tumores foram identificados, mas não sabemos o que isso tudo significa como um todo. Em vez de três cegos e um elefante, temos milhares de pesquisadores cegos e o câncer. Cada um vê um minúsculo e pequeno pedaço do quebra-cabeça e não consegue ver o todo. A taxa de mutação necessária para desenvolver um câncer é muito maior do que a taxa conhecida de mutação em células humanas (Loeb et al 2001). As células normais simplesmente não fazem mutações nem próximo do que seria necessário para produzir um câncer. Além disso, enquanto todo câncer tem mutações, não se conhece o que poderia ser o "denominador". Ou seja, quantas células apresentaram mutações, mas nenhuma para um câncer. Esse número por ser bastante elevado. Você pode alterar 4% do genoma e ainda assim verificar que essa célula parece e age de forma completamente normal. Este é um impressionante elevado grau de tolerância (Humpherys,2002).

Precisamos diminuir o zoom e analisar o câncer de uma perspectiva diferente. A SMT analisou o câncer em um nível genético microscópico. A Teoria do Campo da Organização dos Tecidos (TOFT) começa a corrigir o problema, observando os tecidos que cercam o câncer. Nos organismos multicelulares, as células isoladas não possuem uma existência fora de um organismo inteiro. O fígado, por exemplo, não poderia existir fora do corpo. Nós não caminhamos pela rua e dizemos oi ao fígado do vizinho caminhando com seu cachorro. Você não vê o pulmão da sua esposa pulando do corpo durante a noite para revirar a geladeira. Você não grita para o rim da sua esposa para fechar o assento da privada.

Todas as células são originárias de um único ovo fertilizado, de modo que todas as células do corpo, incluindo todos os diferentes órgãos, compartilham os mesmos genes e DNA. As células-tronco indiferenciadas originais têm a capacidade de se tornar qualquer parte do corpo - pulmão, fígado, coração, etc. Portanto, não são os genes que determinam se uma célula se torna um fígado ou um pulmão, são os sinais recebidos dos tecidos circundantes que fazem uma célula indiferenciada se tornar uma célula do fígado. Existe uma sinalização hormonal específica envolvida neste processo.

Para cada problema, incluindo problemas como o câncer, pode-se partir seu desenvolvimento em um de dois lugares. Pode haver um problema com a própria célula - ela muda e se tornou um câncer. Ou, pode o ambiente em que cresce, promover informações para que essa célula se torne cancerosa. É a semente ou é o solo ou ambos? Se você soltar uma semente de capim no deserto - não cresce. Mas deixe cair essa mesma semente de grama em seu gramado - pode crescer extremamente bem. Mas é exatamente a mesma semente com exatamente os mesmos genes. Concentrar-se exclusivamente nas sementes significa que perdemos a (perspectiva da) floresta para o limite das árvores. Pesquisando com olhar míope a diferença genética das sementes para ver por que uma germina e a outra não é fútil.

Do mesmo jeito, uma célula cancerosa pode crescer muito bem no ambiente normal das vias de crescimento. Mas essa mesma célula de câncer pode não crescer no "deserto", onde os caminhos de crescimento foram completamente desligados. A chave é desligar estes caminhos. Como fazer isso (anteriormente discutido aqui)? Bem, as vias de crescimento estão intimamente ligadas aos sensores de nutrientes do corpo. Se o corpo vê que não há nutrientes, ele irá desligar todas as células para entrar em um estado quiescente, assim como o fermento do padeiro ficará adormecido sem água. O motivo é a auto-preservação. Neste estado latente, ele pode viver essencialmente para sempre.

Esta compreensão da importância do conceito "semente e solo" ajuda a responder a uma das questões mais interessantes do câncer. Por que praticamente todas as células do corpo se tornam cancerosas? Pense nisso - há câncer de pulmão, mama, estômago, cólon, testículos, útero, colo do útero, células sanguíneas, coração, fígado, mesmo fetos. A capacidade de se tornar cancerígena é uma habilidade INATA de cada célula do corpo, quase sem exceção. Sim, sabemos, algumas células tornam-se em câncer com mais frequência do que outras. Os oncogenes e os genes supressores de tumores descobertos tão laboriosamente ao longo do último quarto de século são mutações de genes normais (NORMALgenes). A semente do câncer está em cada uma de nossas células. Portanto, devemos prestar mais atenção ao "solo", porque isso é o que provavelmente faz a diferença entre ter câncer e ser saudável.

A questão é por quê? Por que alguma célula se transformaria em câncer? Por que todas as células não devem se transformar em câncer? As origens do câncer estão em nossas próprias células. A capacidade de se transformar em câncer reside nos caminhos normais de crescimento que se tornam de alguma forma pervertidos - pelo meio ambiente que vive - o "solo". Se você banhar as células do pulmão na fumaça do cigarro, provavelmente se transformará em câncer. Se você infectar células cervicais com vírus do papiloma humano, mais provavelmente se transformará em câncer. Se você fornecer amianto ao revestimento do pulmão (pleura), mais provavelmente se transformará em câncer. Se você é obeso, as células da mama provavelmente se tornarão câncer. A questão é qual  o vínculo comum de todos esses estímulos?

A SMT assume que o estado padrão de proliferação celular em seres humanos é quiescência. A célula do fígado, por exemplo, não crescerá a menos que receba sinais de crescimento para dizer que cresça. Portanto, o problema assumido no câncer de fígado é que a "semente" é ruim. Mas poderia ser mais facilmente o "solo" ou o meio ambiente que envolve o fígado que dará a informação para crescer ou não.

Por outro lado, os organismos unicelulares são assumidos como tendo um estado de crescimento padrão. Ou seja, as células crescem o tempo todo, a menos que sejam limitadas por não ter suficientes nutrientes. Coloque uma bactéria em uma placa de Petri e ela continuará crescendo até ficar sem comida. A partir de uma perspectiva evolutiva, uma vez que evoluímos a partir de organismos unicelulares, só faria sentido que todas as nossas células conservassem essa capacidade INATA de crescer. Por exemplo, a maquinaria de replicação de leveduras e células humanas é quase completamente homóloga. Então, se você simplesmente encontrar o "solo" certo, qualquer célula pode retornar ao seu estado de crescimento original. Sem regramento, esta é quase a própria definição de câncer.

O mesmo problema existe para motilidade. As células do fígado, por exemplo, não se movem ao nosso corpo à vontade. Mas para os organismos unicelulares, este é o estado natural das coisas. A levedura se moverá constantemente. As bactérias estão constantemente em movimento. Isso tem enormes implicações para o que os cânceres se espalham (metástase), o que é 90% das razões pelas quais as pessoas morrem de câncer. Metástases, ou movimento de células, é uma característica INATA da vida na Terra.

O câncer existe em vários níveis. Se cavamos profundamente no nível genético, sentimos completamente que a forma como as células são organizadas desempenha um papel importante no desenvolvimento do câncer. Se olharmos muito para as árvores, sentimos a floresta. Se olharmos de perto para o nível genético, sentimos os problemas do nível de organização do tecido - os sinais de crescimento, os sensores de nutrientes, a sinalização hormonal. As células cancerosas não crescem mais rapidamente do que as células normais. É só que as células normais normalmente não crescem. Também o crescimento dos cânceres não é autônomo. As células cancerosas da mama, por exemplo, ainda responderão às alterações hormonais como o estrogênio.

Gleevec, uma das mais recentes descobertas do câncer, ilustra que estamos cavando muito profundamente. Lembre-se de que Gleevec, o imatinib, é uma droga que bloqueia a tirosina quinase, um sinal de crescimento para as células. Pode curar muitos pacientes de leucemia mielóide crônica, uma doença que é causada por uma distorção genética, o cromossomo da Filadélfia. Mas aqui está a parte crucial. Gleevec não afeta a genética das células. Ele afeta as vias de sinalização de crescimento - o SOLO, não A SEMENTE. Fazendo isso, às vezes as curas são tão completas do câncer que as aberrações genéticas desaparecem.

Gleevec, o tratamento de câncer mais bem sucedido nos últimos 50 anos, é prova de que tínhamos mergulhado profundamente nas minúcias dos problemas genéticos e não consideramos o clima hormonal do câncer. Este é um exemplo do chamado "reducionismo absurdo" (Dennett, a perigosa ideia de Darwin ). "Se você quer saber por que os engarrafamentos tendem a acontecer em uma certa hora todos os dias, você ainda ficará desconcertado depois de ter reconstruído com hercúlea dedicação os processos individuais de direção, frenagem e aceleração de cada um dos milhares de motoristas cujas várias trajetórias somaram para criar esse tráfego engarrafado."

Se você quer saber por que o câncer acontece, você ainda ficará desconcertado depois de ter reconstruído com total dedicação os oncogenes e os genes supressores de tumores e outros processos das milhares de células cujas várias trajetórias somaram para criar câncer. Esta é exatamente a pista que tomamos com quase todas as pesquisas modernas sobre câncer, e nos perguntamos por que não fizemos nenhum progresso. Depois de bilhões de dólares de pesquisa e décadas de tempo, o Atlas do Genoma do Câncer (Cancer Genome Atlas) é o equivalente de câncer de padrões de direção de reconstrução de milhares de carros para descobrir o tráfego nas horas de pico.

Reduzir o zoom. Olhe para o nível adequado (nível de tecido, não nível genético). Considere o solo do câncer, não só a sua semente. Isso não invalida nenhum dos avanços da genética. As mudanças ocorrem apenas em diferentes níveis. A SMT analisa o câncer em um nível baseado em células, e a teoria da organização dos tecidos analisa o nível da "sociedade das células". Mas entenda que isso não invalida o outro.

LINK DO ORIGINAL: https://medium.com/@drjasonfung/cancer-the-seed-and-soil-d09f8dc8220b

ARTIGO DO MEDIUM.COM